Главная > Документ

1

Смотреть полностью

НАЦІОНАЛЬНА СЛУЖБА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я ВЕЛИКОБРИТАНІЇ (NHS)

Національний інститут здоров’я та клінічної досконалості (NICE)

Дата публікації: березень 2011 р.

Туберкульоз

Клінічна діагностика і лікуваннятуберкульозу, заходи з профілактики туберкульозу та боротьби з ним

Це повний варіант клінічної настанови NICE 117. Він містить докладний опис методик і доказової бази, використаних для розроблення цієї настанови. Це видання оновлює та замінює повний варіант клінічної настанови «Туберкульоз: клінічна діагностика і ведення туберкульозу, заходи з профілактики туберкульозу та боротьби з ним», яка була розроблена Національним центром співробітництва з хронічних захворювань і опублікована Королівським коледжем лікарів у березні 2006 р. Оновлені рекомендації розроблені Центром клінічної практики при NICE за результатами скороченого процесу розробки клінічних настанов NICE.

Клінічна настанова NICE 117

Розроблена Національним центром співробітництва з хронічних захворювань і Центром клінічної практики при NICE

Ця настанова оновлює та замінює настанову «Туберкульоз: клінічна діагностика і ведення туберкульозу, заходи з профілактики туберкульозу та боротьби з ним» (розроблену Національним центром співробітництва з хронічних захворювань [зараз – Національний центр клінічних настанов] і опубліковану Королівським коледжем лікарів у березні 2006 р.).

Додані нові рекомендації щодо застосування гамма-інтерферон-тестів для діагностики латентного туберкульозу. Оновлені рекомендації розроблені Центром клінічної практики при NICE.

Сіра смуга у правому полі означає текст із настанови 2006 року і текст, який був доданий або оновлений у 2011 році.

  • 2006 означає, що доказова база не оновлювалася й не переглядалася після публікації першого видання настанови.

  • 2006, зміна 2011 означає, що доказова база не оновлювалася й не переглядалася з 2006 року, але до рекомендації внесено незначні зміни.

  • нове 2011 означає, що доказова база переглянута, а рекомендація оновлена або додана.

(с) Royal College of Physicians of London, 2006

Авторські права захищені. Жодна частина цієї публікації не може бути відтворена у будь-якій формі (включаючи фотокопіювання або зберігання на будь-якому носії електронними засобами, незалежно від того, здійснено це випадково або у зв’язку з іншою метою щодо цієї публікації) без письмового дозволу власника авторських прав. Заяви на надання власником авторських прав письмового дозволу на відтворення якоїсь частини цієї публікації слід направляти видавникові.

Королівський коледж лікарів

11 St Andrews Place

London NW1 4LE

www.rcplondon.ac.uk

Реєстраційний номер благодійної організації 210508

Оновлений текст (с) National Institute for Health and Clinical Excellence, 2001.

Авторські права захищені. Цей матеріал може вільно відтворюватися в освітніх і некомерційних цілях. Відтворення комерційними організаціями чи для них або в комерційних цілях без прямого письмового дозволу NICE не допускається.

Національний інститут здоров’я та клінічної досконалості

MidCity Place

71 High Holborn

London WC1V 6NA

.uk

ISBN 1 86016 277 0 (перше видання)

ISBN 978-1-84936-537-6 (оновлена редакція)

Зміст

Підґрунтя 6

Передмова – 2006 р. 6

Передмова – 2011 р. 8

1 Вступ 8

1.1. Довідкова інформація 8

1.2. Епідеміологія ТБ в Англії та Уельсі 12

2 Методологія – 2006 р. 14

2.1. Мета 14

2.2 Сфера охоплення 14

2.3. Аудиторія 15

2.4. Обмеження у настанові 15

2.5. Інша робота, що має відношення до настанови 16

2.6. Підґрунтя 17

2.7. Процес розроблення настанови 18

2.8. Оцінка потреб у медичній допомозі 23

2.9. Фінансування24

2.10. Методологія – 2011 р. 24

2.11. Сфера часткового оновлення 25

2.12. Група з розроблення настанови щодо часткового оновлення 26

2.13. Оновлення настанови 26

3 Основні ідеї настанови 28

3.1. Ключові пріоритети для впровадження 28

3.2. Алгоритми 30

3.3. Критерії аудиту 31

4 Цілі та принципи протитуберкульозної медичної допомоги 36

4.1. Існуюча організація обслуговування 37

4.2. Комунікація та інформація для пацієнтів 39

4.3. Коінфікування ВІЛ 41

Настанова: діагностика і лікування 42

5 Діагностика 42

5.1. Діагностика латентного туберкульозу 42

5.2. Діагностика активного туберкульозу 96

5.3. Прискорені діагностичні тести: молекулярні методи 115

5.4. Прискорені діагностичні тести: автоматизоване дослідження рідинної культури 120

6 Ведення туберкульозу органів дихання 121

6.1. Медикаментозне лікування 121

6.2. Інфекційний контроль 131

7 Ведення туберкульозу, не пов’язаного з органами дихання 137

7.1. Менінгеальний туберкульоз 137

7.2. Туберкульоз периферичних лімфатичних вузлів 142

7.3. Туберкульоз кісток і суглобів: медикаментозне лікування 144

7.4. Туберкульоз кісток і суглобів: стандартне лікувальне хірургічне втручання 147

7.5. Перикардіальний туберкульоз 159

7.6. Дисемінований (у т.ч. міліарний) туберкульоз 152

7.7. Інші вогнища інфекції 154

8 Моніторинг, дотримання режиму та завершення лікування 155

8.1. Завершення лікування і подальше спостереження 155

8.2. Покращення дотримання режиму лікування: лікування під безпосереднім наглядом 158

8.3. Покращення дотримання режиму лікування: нефармакологічні стратегії 165

9 Оцінка ризику та інфекційний контроль щодо лікарського-стійкого ТБ 174

9.1. Фактори ризику 174

9.2. Направлення 183

9.3 Інфекційний контроль 184

9.4. Лікування ТБ без множинної лікарської стійкості 189

10 Ведення латентного туберкульозу 191

10.1. Режими лікування латентної туберкульозної інфекції 191

10.2. Фактори ризику щодо туберкульозної інфекції: відбір пацієнтів для лікування латентної туберкульозної інфекції 201

Настанова: профілактика ТБ і боротьба з ним 205

11 Вакцинація БЦЖ 205

11.1. Огляд 205

11.2. Новонароджені 207

11.3. Немовлята і діти старшого віку 211

11.4. Новоприбулі з країн з високою захворюваністю 219

11.5. Медичні працівники 223

11.6. Вакцинація БЦЖ осіб, які контактують з хворими на активний туберкульоз 225

11.7. Інші групи 229

12 Активне виявляння захворювання 230

12.1. Огляд 230

12.2. Відстеження контактів: передача від людини до людини 231

12.3. Відстеження контактів: передача від худоби до людини 244

12.4. Відстеження контактів: випадки ТБ на повітряному транспорті 246

12.5. Відстеження контактів: випадки ТБ у школах 251

12.6. Відстеження контактів: громадські заклади догляду за дітьми 258

12.7. Відстеження контактів: пацієнти стаціонару

12.8. Скрінінг новоприбулих (осіб, які нещодавно прибули або повернулися до Великобританії) 265

12.9. Вуличні бездомні 276

13 Профілактика інфекції у конкретних умовах 279

13.1. Лікувальні заклади: нові працівники 279

13.2. Лікувальні заклади: професійна гігієна 284

13.3. Тюрми та місця утримання під вартою 289

14 Повідомлення та посилений нагляд 294

14.1. Нагляд за туберкульозом 295

14.2. Передбачені законом повідомлення про інфекційні захворювання

14.3. Посилений нагляд за туберкульозом в Англії, Уельсі та Північній Ірландії 297

14.4. Моніторинг результатів лікування в Англії, Уельсі та Північній Ірландії 297

14.5. Мережа MycobNet (Великобританія) 298

15 Пріоритети подальших досліджень 298

16 Література 303

Підґрунтя

У 2006 році Національний центр співробітництва з хронічних захворювань опублікував настанову щодо клінічної діагностики і ведення туберкульозу (далі – ТБ) та заходів з його профілактики й боротьби з ним. Розділ цієї настанови щодо діагностики латентного ТБ оновлений групою NICE зі скорочених клінічних настанов. На сірих смугах у правому полі позначено, чи оновлений той чи інший розділ (2011 р.) або ж його узято з першого видання настанови (2006 р.).

Передмова – 2006 р.

Туберкульоз, або ТБ, є одним з найстаріших ворогів людини, якого вже кілька століть відносять до найстрашніших бід. Одним із тріумфів сучасної медицини стала розробка вакцини та лікарських засобів, здатних боротися з цим давнім захворюванням, і зараз він нечасто турбує тих, хто народився у сучасному західному суспільстві. Проте ТБ досі може іноді спричиняти велике занепокоєння, наприклад, коли з’являються доповіді про місцеві спалахи цієї хвороби, тому зберігати пильність дуже важливо. Упродовж більшої частини двадцятого сторіччя кількість повідомлень про ТБ неухильно зменшувалася, але в останньому десятиріччі ця тенденція не збереглася. У деяких расових групах спостерігається набагато вища захворюваність на ТБ, ніж в інших, і, незалежно від етнічного походження, це захворювання більше поширено серед тих, хто знаходиться у складних соціальних обставинах. Крім того, у різних частинах світу зберігаються масштабні джерела ТБ, причому існує додатковий спектр зростаючих осередків інфекції, стійкої до наявних методик лікування. З усіх цих причин необхідно, як і раніше, зосереджувати увагу на оптимальному веденні ТБ, і саме це є метою даної настанови.

Національний інститут здоров’я та клінічної досконалості Великобританії (далі – NICE) доручив підготувати цю настанову замість настанови щодо ТБ Британського торакального товариства, яка багато років із великою користю використовувалася в якості головного джерела порад щодо лікування ТБ у Великобританії. Сфера застосування цієї настанови надзвичайно широка, і ми були зобов’язані розділити цю роботу між двома окремими групами з розроблення настанови: одна з яких займалася діагностикою та лікування, а друга – профілактикою ТБ і боротьбою з ним. Обидві групи користувалися методологією, яка стала нашою стандартною методологією, спочатку визначаючи основні аспекти захворювання, а потім проводячи пошук і оцінку найкращої доречної доказової бази. У деяких сферах, особливо стосовно профілактики ТБ та боротьби з ним, знайти сильну доказову базу надзвичайно складно. В усіх випадках групи з розроблення настанови намагалися розробити практичні рекомендації, незалежно від того, скільки доказів було в їхньому розпорядженні – багато чи небагато. Крім того, докладалися великі зусилля для того, щоб прив’язати поради, що містяться у настанові, до порад, наведених в інших джерелах, зокрема до порад Спільного комітету з питань вакцинації та імунізації.

Хоча ТБ не зачепить більшість населення Великобританії, деякі з наведених у настанові рекомендацій стосуватимуться саме більшості населення. Багато років усім учням середніх шкіл робиться вакцинація вакциною Кальметта-Герена (БЦЖ) у рамках медичної програми для шкіл. Нинішня епідеміологія ТБ у Великобританії дає підстави вважати, що цей підхід є недоречним і що роботу з вакцинації слід націлити на групи найвищого ризику, змінивши акцент у напрямку вакцинації БЦЖ новонароджених. Це створить проблеми в реалізації, і це не єдина рекомендація у настанові, що спричинить такі наслідки. Лікування під безпосереднім спостереженням не потрібне як стандартне; воно доречно для тих, хто навряд чи дотримуватиметься потрібного режиму лікування. Це обумовить проведення ретельної оцінки ризиків. У настанові також рекомендується, щоб за кожним хворим на ТБ був закріплений куратор, який допомагатиме консультацыйно та сприятиме дотриманню режиму лікування. Ці заходи важливі для пацієнтів з ТБ і для широкого загалу, тому що ефективне лікування хворих та управління контактами є критично значущим для того, щоб уникнути розвитку й поширення лікарсько-стійкого ТБ.

Кожна з двох груп із розроблення настанови стикнулася з власними проблемами у підготовці цього документу. Їхнє щире бажання зробити якнайкраще для хворих на ТБ є очевидним для тих із нас, хто бере участь в управлінні цим проектом, і ми вдячні їм за цю відданість, а також за їхню компетентність. Особливу вдячність слід висловити клінічному консультантові Пітерові Ормероду, який брав участь у роботі обох груп. Я вважаю, що їхні зусилля призвели до розроблення всеосяжної та авторитетної настанови, яка має добре послужити Національній службі охорони здоров’я (NHS) у коротко- і середньостроковій перспективі та створити міцну основу для майбутнього розвитку та вдосконалення ведення ТБ.

Бернард Хіггінс, д.м.н., член Королівського коледжу лікарів,

директор Національного центра співробітництва з хронічних захворювань

Передмова – 2011 р.

Настанова 2006 р. була переглянута з метою оновлення у 2009 р., що призвело до часткового оновлення, результатом чого стали нові рекомендації щодо діагностики латентного ТБ (глава 5).

У 2006 р. мав місце брак доказової бази щодо діагностичної корисності гамма-інтерферон-тестів (ГІТ); крім того, було відзначено, що необхідно частково оновити настанову на предмет внесення рекомендацій щодо використання ГІТ для діагностики латентного ТБ після отримання додаткової доказової бази. У 2006 р. вважалося, що додаткові наукові докази з’являться до того часу, коли треба буде переглядати настанову. Існувала також думка, що практика піде вперед і не відповідатиме рекомендованим стратегіям. NICE зробив висновок: оскільки ГІТ зараз широко використовуються, настанову слід оновити, але тільки у розділі (розділах), що стосуються застосування ГІТ у діагностиці латентного ТБ. Отже, у жовтні 2009 р. Міністерство охорони здоров’я офіційно звернулося до NICE з проханням підготувати стислу клінічну настанову щодо імунологічного тестування за допомогою гамма-інтерферон-тестів з метою діагностування латентного ТБ (тобто частково переглянути клінічну настанову 33).

1 Вступ

1.1 Довідкова інформація

У цій настанові висвітлені заходи, що їх здійснюють спеціалісти NHS з метою діагностування первинних випадків захворювання на туберкульоз (ТБ), виявлення вторинних випадків, лікування активної форми захворювання, боротьби з латентною інфекцією та запобігання подальшій передачі. На рівні населення сукупним результатом цих заходів повинне бути приборкання поширення ТБ, яке спостерігається в Англії та Уельсі останніми роками, та забезпечення його зниження. ТБ – хвороба бідних, тож конкретні групи населення зазнають підвищеного ризику. Щоб вирішити це питання, у настанові наведені рекомендації – у всіх випадках, де є необхідна доказова база на їхню підтримку – щодо способів ефективної організації послуг з метою забезпечення якнайкращого догляду. Майже всім випадкам ТБ можна запобігти й майже всіх людей з ТБ можна вилікувати.

Що викликає ТБ?

ТБ викликає бактерія Mycobacteriumtuberculosis(M. tuberculosis або M.Tb). Він поширюється при вдиханні людиною цієї бактерії в каплях, які утворюються при кашлянні або чиханні людини з інфекційною формою туберкульозу. Не всі форми туберкульозу є інфекційними. Люди з ТБ інших органів, ніж легені, рідко є заразними для інших, як і особи з латентним туберкульозом (див. нижче). Деякі люди з туберкульозом легень є заразними, особливо ті, в яких є бактерії, котрі можна побачити при простому мікроскопічному дослідженні мокротиння; цих людей називають «позитивними за мазком». Ризик інфікування залежить в основному від того, наскільки тривалою та сильною є дія бактерії. Найвищим цей ризик є у тих людей, які довго та близько контактують удома з особою, котра має інфекційний ТБ.

Що відбувається після зараження?

Після вдихання бактерії досягають легені та повільно ростуть упродовж кількох тижнів. Імунна система організму стимулюється, що можна побачити за допомогою проби Манту1, поширеного діагностичного методу. Більш ніж у 80% людей імунна система вбиває бактерії, й вони вилучаються з організму. У невеликій кількості випадків навколо інфекції будується захисний бар’єр, але туберкульозні бактерії не гинуть і знаходяться у «сплячому» стані. Таку ситуацію називають латентним туберкульозом; дана особа не є ані хворою, ані заразною. Іноді під час первинного інфікування бактерії потрапляють до кровотоку і можуть переноситися до інших частин організму – кісток, лімфатичних залоз або мозку – коли захисний бар’єр ще побудований. Латентний туберкульоз присутній у третини населення світу – двох мільярдів людей.

Якщо імунна система не може побудувати захисний бар’єр або бар’єр згодом руйнується, латентний туберкульоз може поширитися у легені (легеневий туберкульоз) чи у лімфатичні залози в грудній клітці (внутрішньогрудний туберкульоз органів дихання) або розвинутися в іншій частині (частинах) організму, в які він поширився (позалегеневий туберкульоз). Симптоми («активна форма туберкульозу») розвиваються тільки у деяких людей з латентним туберкульозом.

Приблизно у половині випадків активна форма туберкульозу розвивається за кілька років з моменту первинного інфікування, особливо у дітей та молоді. Інша половина випадків активної форми ТБ виникає через реактивацію латентної інфекції за багато років.

Хто захворює на ТБ?

Захворіти на ТБ може будь-хто, але особливого ризику зазнають ті, хто піддається дії туберкульозних бактерій, та ті, хто менш здатний боротися з латентною інфекцією. Це:

  • особи, які безпосередньо контактують з інфекційними хворими;

  • особи, які жили у місцях, де ТБ досі дуже поширений, їздять до таких місць або приймають гостей з таких місць;

  • особи, які живуть в громадах етнічних меншин, що походять з місць, де ТБ дуже поширений;

  • особи, імунна система яких ослаблена ВІЛ-інфекцією або іншими медичними проблемами;

  • дуже молоді та літні люди, тому що їхня імунна система менш стійка;

  • особи з хронічно поганим станом здоров’я і харчуванням через проблеми, пов’язані зі способом життя, зокрема через безпритульність, наркоманію або алкоголізм;

  • особи, які мешкають у поганих або переповнених житлових умовах, зокрема ті, хто живе у гуртожитках.

Які симптоми ТБ?

Оскільки ТБ може вражати багато ділянок організму, то спектр симптомів дуже широкий, причому деякі симптоми не є характерними та можуть затримувати встановлення діагнозу.

Типові симптоми легеневого ТБ – хронічний кашель, втрата маси тіла, переміжна гарячка, нічний піт і кровохаркання. Симптоми ТБ інших органів, ніж легені, залежать від місця зосередження інфекції та можуть супроводжуватися переміжною гарячкою або втратою маси тіла. ТБ – можливий діагноз, який слід розглядати у кожної людини з переміжною гарячкою, втратою маси тіла та іншими непояснимими симптомами. Проте, латентний туберкульоз без захворювання не має жодних симптомів.

Як діагностують ТБ?

Діагностика туберкульозу проводиться у цілий ряд способів. Біопсійні зразки тканини можуть показати зміни, які означають наявність ТБ; про це можуть говорити й певні зміни на рентгенограмі, зокрема грудної клітки. Остаточний діагноз встановлюється шляхом вирощування туберкульозних бактерій з мокротиння або інших зразків. Це не тільки підтверджує діагноз, а й показує, до яких саме протитуберкульозних препаратів чутлива бактерія. Проба Манту та ГІТ можуть показати, що людина контактувала з джерелом інфікування ТБ і може мати латентну інфекцію. Для шкірних проб використовується дуже маленька доза туберкульозного протеїну, яка вприскується під шкіру. У людей, які контактували з джерелом ТБ, це дає позитивну реакцію, яка виражається у формі піднятої червоної ділянки. ГІТ передбачають узяття проби крові, яка обробляється у лабораторії.

Як лікують ТБ?

ТБ є повністю виліковним, якщо приймати належні препарати протягом належного періоду часу. Майже половина хворих на активну форму туберкульозу померла від нього, не розпочавши медикаментозного лікування. Для запобігання розвитку стійкості до протитуберкульозних препаратів необхідно впродовж кількох місяців приймати декілька антибіотиків. Переважна більшість туберкульозних бактерій чутлива до застосовуваних антибіотиків (рифампіцину, ізоніазіду, піразинаміду та етамбутолу). У меншості випадків (6-8% в Англії та Уельсі) бактерії стійкі до одного з антибіотиків. Ізоніазід та рифампіцин неефективні в 1% випадків. Такі випадки називають «туберкульозом з множинною лікарською стійкістю» (ТБ-МЛС), який лікувати важче (докладно про епідеміологію ТБ див. у Додатку G).

Туберкульозні бактерії ростуть дуже повільно й діляться тільки іноді, коли антибіотики починають їх убивати, тому лікування зазвичай доводиться продовжувати шість місяців, щоб забезпечити знищення всіх активних і «сплячих» бактерій та виліковування хворого. Люди з ТБ органів дихання, як правило, після двох тижнів лікування вже не заразні. Резистентні до ліків форми бактерій вимагають лікування протягом більш ніж шести місяців. ТБ-МЛС особливо серйозний; він потребує тривалого (до 24 місяців) лікування, а інфекційний період триває набагато довше.

При латентному туберкульозі туберкульозних бактерій у багато тисяч разів менше, ніж при активній формі захворювання. Лікування одним препаратом протягом шести місяців або двома препаратами протягом коротшого строку достатнє для знищення «сплячих» бактерій та запобігання розвитку активної форми туберкульозу у подальшому житті людини.

Після лікування від ТБ захворювання може повернутися (повторитися) у незначної кількості людей у випадку, якщо не всі бактерії вбиті. Вірогідність такого результату набагато зростає, якщо курс лікування перерваний, не завершений або в інший спосіб не був дотриманий. Проте, на відміну від деяких інших інфекційних захворювань, на ТБ можна захворіти вдруге.

1.2 Епідеміологія ТБ в Англії та Уельсі

Докладна інформація про епідеміологію туберкульозу наведена у Додатку G. Актуальну епідеміологічну інформацію, зокрема звіти про повідомлення та розширений нагляд, надає Агентство захисту здоров’я (.uk).

Історичні тенденції

Система повідомлення про ТБ, запроваджена у 1913 році, показала, що зареєстровані рівні захворюваності в Англії та Уельсі сягнули максимуму на початку двадцятого сторіччя, коли щороку реєструвалося 300 нових випадків на 100 тис. чол. З того часу принаймні до середини 1980-х років захворюваність на туберкульоз знижувалася: у 1987 р. було лише 10 нових випадків на 100 тис. чол.

Географічні варіації у захворюваності

Спостерігаються помітні відмінності у захворюваності на туберкульоз у різних частинах Англії та Уельсу, при цьому більшість нових випадків має місце у містах. Наприклад, у Лондоні у 2001 р. було зареєстровано 38 нових випадків на 100 тис. чол. на рік, тоді як на південному сході Англії ця цифра була менше 5. Є також істотні варіації у захворюваності на ТБ у містах; зокрема, між районами Лондона спостерігається різниця у більш ніж 30 разів.

Варіації у захворюваності по етнічних групах і місцю народження

Ризик ТБ значно вищий у представників етнічних меншин, що очевидно з табл. 1.

Табл. 1. Рівні захворюваності на туберкульоз по етнічних групах, Англія та Уельс, 2001 р.

Етнічне походження

Кількість випадків ТБ на 100 тис. населення

Чорношкірі африканці

211

Пакистанці

145

Індійці

104

Білі

4

Серед людей, народжених за кордоном, вірогідність захворіти на туберкульоз у 15 разів менше, ніж для уродженців Англії та Уельсу. Більшість випадків захворювання серед народжених за кордоном виникає після того, як вони прожили у Великобританії кілька років.

2 Методологія – 2006 р.

2.1 Мета

Готуючи цей документ, Національний центр співробітництва з хронічних захворювань (NCC-CC) мав на меті створити зручну для користування доказову клінічну настанову для Національної служби охорони здоров’я (NHS) в Англії та Уельсі, яка:

  • містить рекомендації щодо ТБ, основані на передовій практиці;

  • ґрунтується на найкращій опублікованій доказовій базі та узгоджених висновках фахівців;

  • ураховує вибір пацієнтів та обґрунтоване прийняття рішень;

  • визначає головні компоненти надання медичної допомоги щодо туберкульозу, такі як діагностика і ведення як латентного, так і активного ТБ, а також заходи з профілактики ТБ та боротьби з ним;

  • окреслює сфери, придатні для клінічного аудиту;

  • окреслює сфери, де існує невизначеність або суперечність, що потребує подальших досліджень;

  • передбачає можливість вибору версій настанови для різних аудиторій (повна версія, коротка версія, стислий довідник, відкрита версія) в електронному або друкованому форматі.

На відміну від більшості клінічних настанов, розроблених за дорученням NICE, розділи цієї настанови, що стосуються профілактики ТБ та боротьби з ним, містять рекомендації з організації обслуговування у випадках, де існує доказова база хорошої якості на підтримку цих рекомендацій.

2.2 Сфера охоплення

Настанова була розроблена в установленому обсязі, який детально відобразив сферу охоплення настанови, визначену Міністерством охорони здоров’я (МОЗ), з висвітленням тих аспектів ТБ, які треба було включити або виключити.

Перш ніж була розпочата розробка настанови, були проведені консультації з зацікавленими сторонами щодо сфери охоплення відповідно до процедур, встановлених NICE.{1}(National Institute for Health and Clinical Excellence 2005). Сфера охоплення наведена у Додатку Е.

2.3 Аудиторія

Настанова розрахована на використання наступними особами або організаціями:

  • усіма працівниками охорони здоров’я;

  • людьми, які хворіють на туберкульоз або відносяться до групи ризику щодо туберкульозу, та їхніми доглядачами;

  • групами підтримки пацієнтів;

  • організаціями-замовниками;

  • надавачами послуг.

Залучення хворих на ТБ

NCC-CC прагнув забезпечити, щоб на всіх етапах підготовки настанови враховувалися погляди та переваги людей з ТБ та їхніх доглядачів. Це було досягнуто шляхом:

  • проведення консультацій з Відділом інформування пацієнтів (ВІП) при NICE на етапах підготовки до розроблення (визначення обсягу робіт) та остаточної перевірки настанови;

  • включення до Групи з розроблення настанови (ГРН) двох колишніх хворих на ТБ та двох представників організацій користувачів.

Представники пацієнтів і доглядачів були присутні на кожній нараді ГРН. Тому вони брали участь у роботі на всіх етапах процесу розроблення настанови й могли консультуватися з широкими колами, які вони представляли.

2.4 Обмеження у настанові

Слід зазначити наступні обмеження:

  • глави настанови щодо діагностики та лікування (5-10), за винятком методів прискореної діагностики (розділи 5.3 і 5.4), не охоплюють питання надання, організації та забезпечення послуг (оскільки у завданні, отриманому від МОЗ, це не було зазначено);

NICE займається переважно службами охорони здоров’я, тому рекомендації для соціальних служб і волонтерських організацій не надані. Разом з тим, у настанові можуть висвітлюватися важливі питання щодо того, як лікарі NHS взаємодіють з цими іншими секторами;

  • узагалі настанова не охоплює рідкісні, комплексні, ускладнені або незвичайні стани.

2.5 Інша робота, що має відношення до настанови

Читачам цієї настанови слід також знати про наступні публікації:

  • StoppingtuberculosisinEnglandandWales, План дій щодо ТБ Головного медичного спеціаліста{2};

  • Immunisation against infectious disease («Зелена книга»){3};

  • The clinical and cost-effectiveness of diagnostic tests for the detection of mycobacterial infection, оцінка медичних технологій, публікація якої запланована на середину 2006 р. (див. ).

Національна служба знань – відносно новий національний орган NHS, який, серед інших функцій, досліджує способи надання інформації про пацієнтів та відкритої інформації пацієнтам і NHS. Один з початкових пілотних проектів стосується туберкульозу та пов'язаний з цією настановою. Докладну інформацію див. на .uk/tbknowledge.

Міністра охорони здоров’я консультує з питань національної політики вакцинації в цілому Спільний комітет МОЗ із питань вакцинації та імунізації (JCVI) (http://www.dh.gov.uk/ab/jcvi/index.htm).

Інформацію про епідеміологію ТБ у Великобританії та інших країнах, а також довідкову інформацію для пацієнтів і громадськості можна отримати на веб-сайті Агентства охорони здоров’я .uk. Посилання на нього наводяться у відповідних місцях цієї настанови.

2.5.1 Супутні керівні документиNICE

Опубліковані

Medicines adherence NICE clinical guideline 76 (2009). Розміщено за адресою www.nice.org.uk/guidance/cg76

У стадії розроблення

NICE розробляє наступну настанову (докладно див. на веб-сайті .uk):

  • Tuberculosis: hard-to-reach groups. NICE public health guidance. Публікація очікується у березні 2012 р.

2.6 Підґрунтя

Розроблення цієї доказової клінічної настанови здійснювалося методами, описаними у посібнику з розроблення настанов NICE Guideline Development Methods {1} (.uk/page.aspx?o=201982) та у комплекті методологій{4}, спеціально розробленому NCC-CC для кожної настанови з хронічних захворювань (http://www.ncgc.ac.uk/). Ролі та коло обов’язків розробників стисло викладені нижче.

Національний центр співробітництва з хронічних захворювань2

Національний центр співробітництва з хронічних захворювань (NCC-CC) був створений у 2001 році та розміщується у Королівському коледжі лікарів (RCP). NCC-CC виконує доручення, отримані від NICE.

Цим Національним центром керує багатопрофільна рада партнерів, до складу якої входять, зокрема, групи пацієнтів і керівництво NHS.

Технічна група NCC-CC

Технічна група проводила засідання приблизно за два тижні до кожної наради ГРН. До її складу входили:

  • керівник ГРН;

  • клінічний радник ГРН;

  • дослідник у галузі інформації;

  • науковий співробітник;

  • економіст у галузі охорони здоров’я;

  • керівник проекту;

  • адміністративний персонал.

Група з розроблення настанови

ГРН проводила наради щомісячно протягом 15 місяців (2004-2005 рр.). Це була мультидисциплінарна команда фахівців, користувачів послуг, доглядачів і представників організацій користувачів, підтримку яким надавала технічна група.

Докладна інформація про склад ГРН, у тому числі про представників пацієнтів і професійних груп, наведена у розділі «Склад ГРН» Додатку М.

(Члени ГРН заявили про інтереси відповідно з технічним посібником NICE. Відповідний реєстр можна отримати у NCC-CC для перевірки на запит (ncc-cc@rcplondon.ac.uk).) (enquiries@ncgc.ac.uk/).

Виконавчий орган проекту з розроблення настанови

Виконавчий орган проекту відповідав за нагляд над усіма етапами розроблення настанови. Крім того, він контролював якість настанови та відповідність дорученню МОЗ і сфері охоплення, приписаній NICE.

До складу Виконавчого органу проекту входили:

  • директор NCC-CC;

  • менеджер NCC-CC;

  • старший науковий співробітник NCC-CC;

  • менеджер NICE з замовлень;

  • технічна група.

Завершальний семінар

Наприкінці процесу розроблення настанови ГРН провела нараду для огляду та погодження рекомендацій, наведених у настанові.

2.7 Процес розроблення настанови

Процес розроблення настанови складається з дев’яти основних кроків.

Крок перший: розроблення доказових запитань

Технічна група розробила серію клінічних запитань, які відповідали сфері охоплення настанови. ГРН та Виконавчий орган проекту уточнили й затвердили ці запитання. Докладно про запитання див. у Додатку А.

Крок другий: систематичний пошук доказової бази

Дослідник у галузі інформації розробив стратегію пошуку для кожного запитання. Ключові слова для пошуку були визначені ГРН. Матеріали, що були опубліковані або прийняті до публікації у рецензованих наукових журналах, ГРН вважала доказовою базою. Кожне клінічне запитання диктувало відповідну структуру дослідження, якій було віддано пріоритет у стратегії пошуку, але стратегія не обмежувалася виключно цими типами досліджень. Анотації доповідей на конференціях і матеріали не англійською мовою з пошуку виключалися. Науковий співробітник визначив у результатах пошуку назви та анотації, які здавалися доречними до даного питання. Для кожного запитання формувалися списки виключень із обґрунтуванням виключення. Ці списки були подані до ГРН. У необхідних випадках були одержані повні тексти матеріалів. Докладну інформацію про пошук літератури див. у Додатку А.

Крок третій: критична оцінка доказової бази

Науковий співробітник або, залежно від обставин, економіст у галузі охорони здоров’я провели критичну оцінку повних текстів матеріалів. У цілому офіційний контакт з авторами не встановлювався, але в особливих випадках це було потрібно для уточнення конкретних деталей. Для кожного повного тексту матеріалу були складені контрольні переліки для критичної оцінки. Один науковий співробітник проводив і критичну оцінку, і вибирання даних. ГРН ретельно розглянула отриману доказову базу на предмет точності та повноти.

Усі процедури повністю відповідали:

  • методології NICE, викладеній у Технічному посібнику{1};

  • документу NCC-CC з забезпечення якості та систематичного огляду (документ розміщений на сайті http://www.ncgc.ac.uk).

Крок четвертий: зведення і синтез доказової бази, складання рекомендацій

Доказова база з кожного повного тексту матеріалу зводилася у таблицю доказової бази та синтезувалася у доказові твердження, після чого подавалася до ГРН. Доказова база оглядалася ГРН та використовувалася як основа для формування рекомендацій.

Таблиці доказової бази наведені за адресою www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/TB/index.asp

Крок п’ятий: класифікація доказових тверджень та рекомендацій

Доказові твердження та рекомендації класифікувалися згідно з табл. 2. Для діагностичних досліджень також зазначалися рівень доказової бази та класи рекомендацій.

Табл. 2. Ієрархія доказової бази та класифікація рекомендацій

Рівні доказової бази

Класифікація рекомендацій

Рівень

Тип доказової бази

Клас

Доказова база

1++

Високоякісний мета-аналіз (МА), систематичні огляди (СО) рандомізованих клінічних досліджень (РКД) або РКД з дуже низьким ризиком систематичної помилки.

A

Рівень 1++ і безпосередньо застосовна до цільової сукупності або рівень 1+ і безпосередньо застосовна до цільової сукупності ТА узгодженість результатів. Доказова база з оцінки за технологією NICE.

1+

Добре проведений МА, СО РКД або РКД з низьким ризиком систематичної помилки.

1−

МА, СО РКД або РКД з високим ризиком систематичної помилки.

Не застосовується як основа для формування рекомендації.

2++

Високоякісний СО досліджень «випадок-контроль» або когортних досліджень. Високоякісні дослідження «випадок-контроль» або когортні дослідження з дуже низьким ризиком похибки, систематичних помилок або спотворень та високою вірогідністю того, що зв'язок є причинно-наслідковим.

B

Рівень 2++, безпосередньо застосовна до цільової сукупності та демонструє загальну узгодженість результатів або екстрапольована доказова база з 1++ або 1+.

2+

Добре проведені дослідження «випадок-контроль» або когортні дослідження з низьким ризиком похибки, систематичних помилок або спотворень та середньою вірогідністю того, що зв'язок є причинно-наслідковим.

2−

Дослідження «випадок-контроль» або когортні дослідження з високим ризиком похибки, систематичних помилок або спотворень та значною вірогідністю того, що зв'язок не є причинно-наслідковим.

Не застосовується як основа для формування рекомендації.

3

Неаналітичні дослідження (наприклад, клінічні випадки, дослідження серії випадків).

C

Рівень 2+, безпосередньо застосовна до цільової сукупності та демонструє загальну узгодженість результатів або екстрапольована доказова база з 2++.

4

Експертний висновок, формальна згода.

D

Рівень 3 або 4 або екстрапольована з 2+ або формальна згода або екстрапольована з клінічної доказової бази рівня 2, доповненої медично-економічним моделюванням.

D

(GPP)

Зразок належної практики (GPP) – рекомендація, основана на досвіді ГРН.

Були також включені рівень доказової бази та класифікація рекомендацій діагностичних досліджень.

Крок шостий: економічна доказова база у галузі охорони здоров’я

Через те, що економіст у галузі охорони здоров’я був призначений, коли настанова вже була наполовину розроблена, сфери медично-економічного моделювання розглядалися після формування клінічних запитань. Вищезгаданий економіст вивчив клінічні запитання на предмет можливого застосування медично-економічного моделювання, й ці пріоритети були погоджені з ГРН.

Економіст у галузі охорони здоров’я також провів пошуки літератури для одержання додаткових даних для моделювання. Припущення і структури моделей були роз’яснені членам ГРН і погоджені ними під час нарад, і члени ГРН також надали коментарі до наступних переглянутих версій.

Крок сьомий: погодження рекомендацій

На завершальному семінарі були застосовані методи досягнення формальної згоди{1} для:

  • забезпечення того, щоб рекомендації відображали доказову базу;

  • затвердження рекомендацій, основаних на вужчій доказовій базі або на екстраполяціях з інших ситуацій;

  • формування узгоджених рекомендацій у випадках недостатності доказової бази;

  • обговорення сфер розбіжностей та остаточного оформлення рекомендацій.

На завершальному семінарі також було досягнуто згоди щодо:

  • семи основних пріоритетів для впровадження;

  • восьми основних рекомендацій щодо досліджень;

  • п’яти алгоритмів.

При визначенні пріоритетів основних рекомендацій для впровадження завершальний семінар також узяв до уваги наступні критерії:

  • високий клінічний вплив;

  • високий вплив на зменшення мінливості;

  • більш ефективне використання ресурсів NHS;

  • можливість швидшого досягнення пацієнтом критичних точок клінічного маршруту.

Критерії аудиту дозволяють визначити сфери аудиту згідно з основними рекомендаціями для впровадження.

Крок восьмий: структура повної версії настанови

Для простоти читання настанова розбита на розділи. Компоновка кожного розділу однакова і включає наступні елементи:

У клінічному вступі стисло викладається підґрунтя питання і описується існуючий клінічний контекст.

У методологічному вступі описуються проблеми або обмеження, які стали очевидними при вивченні доказової бази.

Доказові твердження є результатом синтезу доказової бази й зазвичай описують, що саме докази продемонстрували стосовно результатів, які становлять інтерес.

Економіка медичної допомоги – огляд доказової бази економічної ефективності, доречної для сфери, що розглядається.

У розділі «Від доказів до рекомендацій» висвітлюються дискусії у ГРН. У цьому розділі викладається обґрунтування рішень, прийнятих ГРН, подається чіткий та зрозумілий шлях аудиту від доказової бази до розроблення рекомендацій.

Розділ «Рекомендації» містить незалежні, орієнтовані на дії рекомендації.

Таблиці доказової бази у складі повної настанови не публікуються, а викладені на веб-сторінці www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/TB/index.asp. У них подані всебічні деталі первинних доказів, які розглядалися при написанні кожного розділу.

Крок дев’ятий: написання настанови

Перший проект настанови був розроблений технічною групою відповідно до рішення ГРН. Перед публікацією настанова була подана на два офіційні раунди консультацій з громадськістю та зацікавленими сторонами. Зареєстровані зацікавлені сторони цієї настанови зазначені на веб-сайті NICE (.uk). Редакторські обов’язки щодо повної версії настанови покладені на ГРН7.

У табл. 3 описані різні наявні версії даної настанови.

Табл. 3. Версії настанови

Версії

Коментарі

Повна версія

Детально викладені рекомендації. Доказова база і висновки фахівців ГРН. Версія розміщена за адресою www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/TB/index.asp

Версія NICE

Рекомендації без будь-яких доказів. Розміщена за адресою pleted

Стислий довідник

Скорочена версія. Розміщена за адресою pleted

Інформація для громадськості

Спрощена версія рекомендацій, наведених у настанові. Розміщена за адресою pleted

2.8Оцінка потреб у медичній допомозі

На відміну від багатьох настанов NICE сфера висвітлення вимагає орієнтації щодо послуг у главах настанови стосовно профілактики та боротьби (глави 11-13) й для методів прискореної діагностики (розділи 5.3 та 5.4). NCC-CC провів оперативну та просту оцінку потреб у медичній допомозі з метою встановлення діючої практики й ресурсів, а також визначення сфер, де практика і ресурси не відповідають клінічній потребі. Для цього була зібрана інформація шляхом огляду епідеміології ТБ в Англії та Уельсі й огляду існуючих послуг за допомогою опитування вибірки надавачів послуг щодо ТБ.

Огляд епідеміології

На початку розроблення настанови науковий співробітник у галузі профілактики та контролю д-р Іен Локхарт звів епідеміологічні дані по Англії та Уельсу з ряду національних джерел у звіт, що ліг в основу обговорень у ГРН. Цей звіт, уточнений шляхом дискусій на нарадах ГРН, представлений у настанові у Додатку G і у розділі 4.2; він буде описаний в одному з наступних матеріалів.

Обстеження існуючих послуг

NCC-CC провів збір інформації щодо існуючого стану надання послуг з точки зору кадрового забезпечення, розміщення конкретних служб і навантаження на них. Д-р Сурія Баласегарам координувала це обстеження через медсестер туберкульозних відділень і місцеві та регіональні служби Агентства захисту здоров’я. Додаткові деталі наведені у розділі 4.2 й будуть описані в одному з наступних матеріалів.

2.9 Фінансування

Національний центр співробітництва з хронічних захворювань провів роботу з підготовки цієї настанови за дорученням Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги.

2.10Методологія – 2011 р.

Міністерство охорони здоров’я офіційно звернулося до NICE з проханням підготувати стислу клінічну настанову щодо гамма-інтерферон-тестування на предмет діагностики латентного ТБ.

Розглядалися наступні підгрупи населення:

  • дорослі, молодь і діти з підвищеним ризиком інфікування комплексом туберкульозних мікобактерій (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis), зокрема:

- чи прибули або повернулися вони в останні п’ять років з країн з високою поширеністю;

- чи народилися вони у країнах з високою поширеністю;

- чи живуть вони з людьми, в яких діагностовано активну форму ТБ;

- чи мають вони тісні контакти з людьми, в яких діагностовано активну форму ТБ, наприклад у школі чи вдома;

- чи є вони безпритульними або проблемними наркоманами;

- чи знаходяться вони або нещодавно знаходилися у місцях позбавлення волі.

  • Дорослі та діти з ослабленим імунітетом через:

- тривале використання стероїдів (еквівалентне 15 мг преднізолону щоденно протягом мінімум 1 місяця);

- антагоністи ФНО-альфа, такі як інфліксімаб та етанерцепт;

- препарати проти відторгнення, такі як циклоспорин, різні цитотоксичні препарати та деякі препарати проти запальних захворювань кишечнику, такі як азатіоприн;

- використання імунодепресивних препаратів;

- супутні стани, які впливають на імунну систему, такі як, наприклад, ВІЛ-інфекція, хронічна ниркова недостатність, багато видів гематологічних і твердих онкологічних пухлин, діабет.

Оновлені розділи цієї настанови були розроблені відповідно до процедури, передбаченої для розроблення стислих клінічних настанов і викладеної у посібнику ‘The guidelines manual’ (2009) (див. .uk/GuidelinesManual). На веб-сайті NICE наведено докладну інформацію про те, як розробляються клінічні настанови NICE ((.uk/HowWeWork). У відділі публікацій NICE можна отримати буклет ‘How NICE clinical guidelines are developed: an overview for stakeholders, the public and the NHS’ (“Як розробляються клінічні настанови NICE: огляд для зацікавлених сторін, громадськості та NHS»; четверте видання, опубліковано у 2009 р.) (тел. 0845 003 7783, електронна пошта publications@nice.org.uk, довідковий номер публікації N1739).

2.11 Сфера часткового оновлення

Настанова була розроблена в установленому обсязі, який детально відобразив сферу охоплення настанови, визначену Міністерством охорони здоров’я (МОЗ), з висвітленням тих аспектів ТБ, які треба було включити або виключити.

Перш ніж почалося розроблення настанови, сфера охоплення була розглянута на консультаціях з зацікавленими сторонами. Сфера охоплення наведена у Додатку F.

2.12 Група з розроблення настанови щодо часткового оновлення

ГРН проводила наради кожні 6 тижнів упродовж 5 місяців, з лютого до червня 2010 р. Група була мультидисциплінарною групою фахівців, пацієнтів і доглядачів, підтримку яким надавала технічна група.

Докладна інформація про склад ГРН наведена у Додатку N.

Члени ГРН заявили про інтереси відповідно з посібником NICE з розроблення настанов. Ці заяви наведені у Додатку N.

2.13 Оновлення настанови

Клінічні настанови NICE оновлюються, щоб рекомендації враховували важливу нову інформацію. Нова доказова база перевіряється через 3 роки після публікації, для чого запитується думка медичних спеціалістів і пацієнтів; за допомогою цієї інформації ми вирішуємо, чи потребує оновлення вся настанова або ж тільки є певна її частина. Якщо в інші моменти часу публікуються важливі нові докази, ми можемо вирішити провести прискорене оновлення деяких рекомендацій. Інформація про оновлення настанови наведена на нашому веб-сайті.

Щодо розділів, опублікованих у 2006 році, пошук літератури був повторений для всіх доказових запитань наприкінці процесу розроблення у ГРН, що дозволило врахувати всі доречні матеріали, опубліковані до 30 листопада 2004 р. включно. Щодо розділу з діагностики латентного ТБ, опублікованого у 2011 році, пошук літератури не проводився, тому що процес розроблення зайняв усього декілька місяців. Розділ із діагностики латентного ТБ охоплює доречні матеріали, опубліковані до грудня 2009 р. включно.

Відмова від відповідальності

При прийнятті рішень щодо доречності застосування настанови надавачам медичних послуг необхідно використовувати клінічні оцінки, знання і досвід. Процитовані тут рекомендації є порадником і можуть не бути доречними для всіх без винятку ситуацій. Рішення про прийняття будь-якої з наведених тут рекомендацій має прийматися спеціалістом-практиком з урахуванням становища конкретного пацієнта, його побажань, клінічного досвіду та ресурсів.

Поряд з рекомендаціями щодо препаратів, згаданими у цій настанові, слід звертатися до Британського національного формуляра (BNF){5}, а також брати до уваги показання, протипоказання, застереження і характеристики продукції.

У настановах NICE, як правило, наводяться тільки ті рекомендації щодо препаратів, які відповідають дозволеним показанням. Якщо препарат рекомендується поза межами дозволеного показання, це уточнюється у настанові. Настанова містить рекомендації щодо приписування наступних препаратів, з яких усі відповідають чинним дозволеним показанням:

  • етамбутол – для лікування активного туберкульозу;

  • ізоніазід – для лікування як латентного, так і активного туберкульозу;

  • піразинамід – для лікування активного туберкульозу;

  • рифампіцин – для лікування як латентного, так і активного туберкульозу;

  • стрептоміцин – для лікування активного ТБ, монорезистентного до ізоніазіду;

  • будь-які глюкокортикоїди – для лікування запалення, пов’язаного з активним туберкульозом оболонки головного мозку або центральної нервової системи (ЦНС).

NCC-CC і NICE відмовляються від будь-якої відповідальності за шкоду в результаті використання або невикористання цієї настанови та літератури, використаної в обґрунтування цієї настанови.

3Основні ідеї настанови

3.1 Ключові пріоритети для впровадження

Шестимісячний початковий режим із чотирьох препаратів (шість місяців ізоніазіду та рифампіцину з доданням у перші два місяці піразинаміду та етамбутолу) слід використовувати для лікування активної форми ТБ органів дихання3 у:

  • дорослих, які не є ВІЛ-позитивними; А

  • дорослих, які є ВІЛ-позитивними; В

  • дітей. В

Цей режим називається у настанові «стандартним рекомендованим режимом».

Пацієнтам з активним менінгіальним ТБ слід пропонувати:

  • режим лікування початковою тривалістю 12 місяців, який у перші два місяці включає ізоніазід, піразинамід, рифампіцин і четвертий препарат (наприклад, етамбутол), а у решту періоду лікування – ізоніазід та рифампіцин; D(GPP)

  • глюкокортикоїд у нормальному діапазоні доз:

- дорослі: еквівалент преднізолону у дозі 20-40 мг, якщо пацієнт приймає рифампіцин; в іншому разі - 10-20 мг; A

- діти: еквівалент преднізолону у дозі 1-2 мг/кг, максимум 40 мг; D(GPP)

з поступовим вилученням розглядуваного глюкокортикоїда починаючи через 2-3 тижні лікування.

Терапію під безпосереднім спостереженням (БС) у веденні більшості випадків активного ТБ зазвичай застосовувати не потрібно. А

Для всіх пацієнтів слід проводити оцінку ризиків щодо дотримання режиму лікування, а для пацієнтів, які мають негативні фактори в оцінці ризиків, слід розглядати необхідність проведення БС; це стосується, зокрема:

  • безпритульних з активним ТБ, які живуть на вулиці або у притулках; В

  • пацієнтів з імовірно низьким рівнем дотримання режиму лікування, зокрема тих, в анамнезі яких є дані про недотримання. D(GPP)

Туберкульозна служба повинна повідомляти кожній особі з ТБ прізвище призначеного їй куратора, а також спосіб зв’язку з ним. Цей куратор повинен забезпечити консультації та залучення особи з ТБ для досягнення дотримання режиму лікування. D(GPP)

Новоприбулих4 слід визначати для туберкульозного скринінгу на основі наступної інформації:

  • відомостей про порт прибуття; D(GPP)

  • нових випадків реєстрації для отримання первинної медичної допомоги; В

  • вступу до навчальних закладів (у т.ч. університетів); D(GPP)

  • зв’язків із статутними та добровільними групами, працюючими з новоприбулими. D(GPP)

Питання про вакцинацію вакциною Кальметта-Герена (БЦЖ) новонародженої дитини з підвищеним ризиком захворювання на ТБ слід обговорити з батьками або законними опікуном. D(GPP)

Організації первинної медичної допомоги з високою захворюваністю на ТБ5 повинні розглядати питання про вакцинацію всіх новонароджених незабаром після народження. D(GPP)

3.2 Алгоритми

У цьому документі наведені наступні алгоритми:

  • алгоритм прийняття рішень про ізоляцію пацієнтів з підозрою на ТБ (див. рис. 2);

  • алгоритм тестування і лікування дітей без симптомів у віці від чотирьох тижнів до двох років, які контактують з особами, котрі мають ТБ з позитивним мазком мокротиння (див. рис. 10);

  • алгоритм для членів сім’ї без симптомів та інших осіб, з якими особи з активним ТБ мають тісні контакти (див. рис. 11);

  • алгоритм скринінгу новоприбулих (див. рис. 12);

  • алгоритм для нових працівників NHS (див. рис. 13).

3.3Критерії аудиту

Табл. 4. Критерії аудиту

Основний пріоритет для впровадження

Критерії

Виняток

Визначення термінів

Шестимісячний початковий режим із чотирьох препаратів (шість місяців ізоніазіду та рифампіцину з доданням у перші два місяці піразинаміду та етамбутолу) слід використовувати для лікування активної форми ТБ органів дихання у:

• дорослих, які не є ВІЛ-позитивними; А

• дорослих, які є ВІЛ-позитивними; В

• дітей. В

Цей режим називається у настанові «стандартним рекомендованим режимом».

a) Міра процесу: відсоток пацієнтів з активним ТБ, які приймають рифампіцин, ізоніазід, піразинамід і етамбутол (або інший четвертий препарат) у перші два місяці лікування.

b) Міра результату: відсоток вилікуваних і відсоток тих, хто закінчив лікування.

Протипоказання, менінгеальний ТБ, залучення ЦНС, стійкість до препарату.

Пацієнтам з активним менінгіальним ТБ слід пропонувати:

a) Міра процесу: відсоток пацієнтів з

Протипоказання, стійкість до препарату.

b) Будь-який пацієнт, який приймав глюкокортикоїди мінімум два тижні.

• режим лікування початковою тривалістю 12 місяців, який у перші два місяці включає ізоніазід, піразинамід, рифампіцин і четвертий препарат (наприклад, етамбутол), а у решту періоду лікування – ізоніазід та рифампіцин;

D(GPP)

• глюкокортикоїд у нормальному діапазоні доз:

- дорослі: еквівалент преднізолону у дозі 20-40 мг, якщо пацієнт приймає рифампіцин; в іншому разі - 10-20 мг;

A

- діти: еквівалент преднізолону у дозі 1-2 мг/кг, максимум 40 мг;

D(GPP)

з поступовим вилученням розглядуваного глюкокортикоїда починаючи через 2-3 тижні лікування.

менінгеальним ТБ, які приймають рифампіцин, ізоніазід, піразинамід і етамбутол (або інший четвертий препарат) у перші два місяці лікування.

b) Міра процесу: відсоток пацієнтів, які приймають або приймали глюкокортикоїди.

c) Міра результату: відсоток вилікуваних і відсоток тих, хто закінчив лікування (12 місяців).

Терапію під безпосереднім спостереженням (ДОТ) у веденні більшості випадків активного ТБ зазвичай застосовувати не потрібно.

A

Для всіх пацієнтів слід проводити оцінку ризиків щодо дотримання режиму лікування, а для пацієнтів, які мають негативні фактори в оцінці ризиків, слід розглядати необхідність проведення ДОТ; це стосується, зокрема:

a) безпритульних з активним ТБ, які живуть на вулиці або у притулках;

B

b) пацієнтів з імовірно низьким рівнем дотримання режиму лікування, зокрема тих, в анамнезі яких є дані про недотримання

D(GPP)

Міра процесу: відсоток пацієнтів з активним ТБ, які проходять ДОТ.

«Пацієнт, який проходить ДОТ» - це будь-який пацієнт, якому приписані протитуберкульозні препарати як [такі як] терапія під безпосереднім спостереженням (незалежно від спостерігача) на весь період лікування або його частину.

Туберкульозна служба повинна повідомляти кожній особі з ТБ прізвище призначеного їй куратора а також спосіб зв’язку з ним. Цей куратор повинен забезпечити освіту та залучення особи з ТБ для досягнення дотримання режиму лікування.

D(GPP)

Міра процесу: відсоток пацієнтів з ТБ, які мають дані про відповідного поточного куратора.

Стаціонарні пацієнти лікарень.

Куратор буде названий відповідно до рекомендацій.

Новоприбулих слід визначати для туберкульозного скринінгу на основі наступної інформації:

• відомостей про порт прибуття;

D(GPP)

• нових випадків реєстрації для отримання первинної медичної допомоги;

В

• вступу до навчальних закладів (у т.ч. університетів);

D(GPP)

• зв’язків із статутними та добровільними групами, працюючими з новоприбулими.

D(GPP)

a) Міра процесу: відсоток направлених або зареєстрованих новоприбулих, з якими встановлено контакт для скринінгу.

b) Відсоток новоприбулих, з якими встановлено контакт для скринінгу і які пройшли скринінг.

c) Відсоток новоприбулих, з якими встановлено контакт для скринінгу і яких направлено до спеціалізованих туберкульозних закладів.

a) Усі особи, яких шукали, але не знайшли.

b) Усі особи, яких шукали, але не знайшли. Неможливість наступного контролю, зокрема неповернення для проведення проби Манту, рентгенографії грудної клітки, початку лікування латентної туберкульозної інфекції тощо.

b) Ураховується будь-яка особа, яка пройшла процес скринінгу відповідно до алгоритму.

Питання про вакцинацію вакциною Кальметта-Герена (БЦЖ) новонародженої дитини з підвищеним ризиком захворювання на ТБ слід обговорити з батьками або законними опікуном.

D(GPP)

Організації первинної медичної допомоги з високою захворюваністю на ТБ6 повинні розглядати питання про вакцинацію всіх новонароджених незабаром після народження.

D(GPP)

a) Міра процесу: відсоток новонароджених, яким зроблено вакцинацію БЦЖ.

b) Міра процесу: відсоток відповідних новонароджених, яким зроблено вакцинацію БЦЖ.

Обґрунтована відмова, ВІЛ.

4Цілі та принципи протитуберкульозної медичної допомоги

У 2005 році у Плані дій щодо ТБ Головного медичного спеціаліста, StoppingtuberculosisinEnglandandWales {2}, були викладені першочергові завдання щодо припинення зростання захворюваності на туберкульоз і щодо забезпечення високоякісної медичної допомоги та високого рівня здоров’я населення. Найперша з задач, поставлених у плані дій, полягає у створенні й поширенні інформації та освітніх матеріалів щодо туберкульозу, при цьому зазначено, що вони повинні бути «багатомовними та враховувати культурний аспект». ГРН з ентузіазмом підтримує цю мету, тому в цій настанові рекомендується забезпечити доступність такої інформації та матеріалів у всій структурі NHS, причому з доопрацюванням їх відповідно до потреб різних мов і культур.

У рамках дій щодо забезпечення «досконалості клінічного догляду» план дій вимагає призначення конкретно названого куратора для кожного пацієнта, причому ці куратори повинні тісно співпрацювати з іншими відомствами, такими як житлові та соціальні служби, над досягненням покращених результатів. ГРН визнала велике значення розробки плану медичної допомоги, який забезпечив би успішне завершення лікування пацієнта від активного або латентного ТБ у якомога стислі терміни, тому в даній настанові наведені рекомендації на підтримку досягнення цих цілей та цілей, поставлених Головним медичним спеціалістом.

Там, де є відповідна науково-доказова база, частини настанови, що стосуються профілактики та боротьби (глави 11-13), містять рекомендації з аспектів організації обслуговування, а також для окремих колективів медичних спеціалістів. У настанові зроблено спробу зосередити ресурси NHS там, де вони забезпечить дієву протидію поширенню ТБ; у деяких розділах окремо розглядаються території з високою та низькою захворюваністю.

ГРН визнає важливість чесного та позитивного спілкування щодо ТБ для подолання стигматизації, браку узгодженості та дезінформації про це захворювання та для визнання соціально-економічних факторів. Медичним колективам, що доглядають за людьми, які хворіють або ризикують захворіти на ТБ, необхідно буде працювати з відомствами, що не входять до структури NHS, над забезпеченням інтегрованого обслуговування, яке сприяє виявленню, узгодженості та вилікуванню.

4.1Існуюча організація обслуговування

Огляд існуючих послуг (докладніше див. у Додатку G) дозволив визначити чотири основні моделі обслуговування, що використовуються.

Централізована модель

У цій моделі медсестри, які спеціалізуються на ТБ, працюють у центральному підрозділі, зазвичай у підрозділі з охорони здоров’я (ПОЗ), і відповідають за всі послуги щодо ТБ, включаючи відстеження контактів і скринінг у визначеному районі. Ця модель використовується у районах з високою та низькою захворюваністю. Вона дозволяє координувати та стандартизувати всі послуги щодо ТБ у даному районі. Варіант, який нагадує спеціалізовану модель на базі лікарні (див. нижче), можна побачити у деяких малих географічних районах з низькою захворюваністю, де кілька медсестер, які працюють у місцевих лікарнях або громадських клініках, можуть досягти високого рівня спеціалізації.

Централізована модель із супутниками

Це варіація першої моделі; є медсестри на рівні ПОЗ та інших клінік, а також спеціалізовані клініки для новоприбулих і проведення скринінгу. Ця модель може включати клініки загальної практики у лікарнях. У деяких випадках медсестра ПОЗ може координувати всі послуги щодо ТБ, у тому числі відстеження контактів за допомогою клінік-супутників. У цій моделі медсестра ПОЗ може виявляти та направляти осіб на предмет відстеження контактів до неспеціалізованих патронажних працівників у громаді. Це дозволяє координувати послуги у районах з великими географічними відстанями.

Модель на базі загальної лікарні/громади

У цій моделі медсестри з загальних захворювань органів дихання оглядають осіб з ТБ, іноді за допомогою іншої клініки на чолі з медсестрою, на предмет відстеження контактів, вакцинації БЦЖ або скринінгу новоприбулих. Ця модель використовується у районах з найнижчою захворюваністю. Медсестри також можуть базуватися у громаді та очолювати скринінгові клініки.

Модель на базі спеціалізованої лікарні

Медсестри, які спеціалізуються на ТБ, базуються у місцевих лікарнях або спеціалізованих громадських скринінгових закладах, але мають виконувати певні функції для даної громади. Може бути ширша мережа на основі ПОЗ, яка об’єднує цих медсестер. Цю модель можна побачити у Лондоні та інших районах із відносно високою захворюваністю на ТБ.

Укомплектованість штатів

У процесі огляду рівні укомплектованості штатів ПОЗ були укрупнені, щоб урахувати дисбаланси між різними видами клінік у кожному районі. На діаграмі розсіяння кількості повідомлень залежно від кількості сестринського персоналу в повному штатному еквіваленті (ПШЕ) (рис. 1) видна очевидна кореляція (коефіцієнт кореляції Спірмена – 0,85), що напевно, означає, що послуги зараз відповідають рекомендаціям, наведеним у кодексі практики Британського торакального товариства (BTS){6}. У цих рекомендаціях зазначено, що укомплектованість сестринським персоналом необхідно підтримувати поза межами Лондона на рівні 1 ПШЕ медсестри (або позаштатний медичний працівник) на 50 повідомлень на рік, а у Лондоні – на 40 повідомлень на рік. Цей огляд відображає розвиток протитуберкульозних послуг після аудиту, проведеного у 1999 р.{7} Проте, рівні повідомлень в Англії та Уельсі продовжують зростати, і, як здається, задача для тих, хто планує протитуберкульозні послуги, полягає у тому, щоб забезпечити ефективне спрямування ресурсів на ті заходи, для яких доказова база демонструє корисність. Дана настанова націлена на те, щоб у всіх можливих випадках обґрунтовувати ці рішення.

У цілому по ПОЗ рівень ПШЕ приблизно становить 1 на 40 повідомлень. Лондонські ПОЗ мають найвище навантаження і, отже, найвищий рівень ПШЕ.

Рис. 1. Рівні укомплектованості медсестрами/позаштатними медичними працівниками залежно від кількості повідомлень про випадки ТБ. Лінія представляє один повний штатний еквівалент на 40 випадків

Інша інформація про існуючі послуги

У даній настанові висвітлені наступні аспекти огляду існуючих послуг (докладно про застосовані методи див. у Додатку G):

  • спеціалізовані туберкульозні клініки (розділ 6.1);

  • клініки на чолі з медсестрами для наступного контролю (розділ 6.1);

  • спеціалізовані клініки для лікування ВІЛ-інфекції/ТБ (розділ 6.1);

  • спеціалізовані педіатричні туберкульозні клініки (розділ 6.1);

  • лікування під безпосереднім наглядом (ДОТ) (розділ 8.2);

  • безплатні рецепти (розділ 8.3);

  • заходи з покращення дотримання режиму лікування (розділ 8.3);

  • робота з населенням (розділ 8.3);

  • стимули для відвідання клініки (розділ 8.3);

  • лікування латентної туберкульозної інфекції (розділи 10.2, 12.2);

  • палати від’ємного тиску (розділ 9.3);

  • клініки для вакцинації БЦЖ (розділ 11);

  • вакцинація БЦЖ новонароджених (розділ 11.1);

  • скрінінг груп високого ризику (розділ 12);

  • клініки відстеження контактів (розділ 12.2);

  • Mycobacterium bovis (розділ 12.3);

  • спеціалізовані клініки для новоприбулих (розділ 12.7);

  • служби у місцях позбавлення волі (розділ 13.3).

4.2 Комунікація та інформація для пацієнтів

Під час розроблення настанови представники пацієнтів і доглядачів наголосили на наступних пропозиціях:

  • єдине національне джерело високоякісної інформації про ТБ відповідними мовами, та формати для людей з порушеннями зору та слуху;

  • протитуберкульозні служби повинні оцінювати місцеві мовні та інші комунікаційні потреби й відповідним чином надавати інформацію з національного джерела на місцевому рівні;

  • відкрита дискусія між медичними спеціалістами, людьми з ТБ (або ризиком інфікування ТБ) та їхніми доглядачами щодо тестів, лікування, відстеження контактів і заходів інфекційного контролю, що має забезпечити порозуміння;

  • людям із ВІЛ/ТБ необхідно надавати інформацію про лікарів різних спеціальностей, які можуть надати допомогу під час лікування від ТБ та після нього;

  • роз’яснювати та проводити відстеження контактів необхідно делікатно, щоб уникати непорозуміння й стигматизації;

  • інформацію треба викладати так, щоб не медикалізувати пацієнта;

  • протитуберкульозні служби мають надавати кожному пацієнту, який проходить лікування від туберкульозу, чітку інформацію за принципом «інформувати та радити».

Перша задача для вдосконалення послуг щодо ТБ, названа у Плані дій щодо ТБ Головного медичного спеціаліста{2}, полягає у «створенні багатомовної та культурно відповідної інформації для громадськості та освітніх матеріалів для використання в національному та місцевому масштабі й у забезпеченні широкої доступності цієї інформації та матеріалів». Інформація про Національну службу знань наведена вище у розділі 2.5.

Комунікація й надання інформації є важливим компонентом роботи з успішного припинення зростання захворюваності на ТБ в Англії та Уельсі. Інформаційні ресурси з ТБ спрямовані на досягнення наступних цілей:

  • забезпечити більш ранню діагностику завдяки обізнаності широкої громадськості про симптоми;

  • боротися із стигматизацією та міфами, які можуть затримувати відвідання лікаря та заважати відстеженню контактів;

  • допомагати досягти згоди й забезпечити завершення лікування на основі обізнаності про різні варіанти лікування, побічні ефекти та важливість дотримання режиму лікування;

  • усунути занепокоєність щодо заходів інфекційного контролю в лікувальних закладах, сімейному житті й на робочому місці;

Ураховуючи це, рекомендації наведені у розділі 6.2.

4.3 Коінфікування ВІЛ

У настанові обговорюється оцінка ризиків щодо ВІЛ-інфекції й подаються рекомендації щодо лікування активного і латентного ТБ у коінфікованих пацієнтів. Разом з тим, спеціалізованою настановою з даного питання у Великій Британії на момент передачі даної настанови до друку є настанова Британської ВІЛ-асоціації{8}, тому читачі мають ураховувати згадану настанову, розглядаючи питання про медичну допомогу пацієнту, щодо якого відомо, що він є або може бути коінфікованим.

Настанова: діагностика і лікування

5 Діагностика

5.1 Діагностика латентного туберкульозу

5.1.1 Клінічний вступ

У пацієнтів без симптомів дія туберкульозу та можливе інфікування ним демонструються позитивним шкірним тестом або останнім часом позитивним результатом імунологічного тесту крові (гамма-інтерферон-тесту). Осіб із сильно вираженим позитивним шкірним тестом вважають інфікованими туберкульозом. Для цих людей, які вважаються інфікованими, вірогідність розвитку клінічного захворювання в якийсь момент їхнього життя становить 10-15%. Якщо розвивається супутнє захворювання, яке ослаблює імунну систему (див. розділ 10.2), то ризик підвищується. У більшості осіб, які зазнали дії туберкульозу, бактерії, що їх вони вдихнули, будуть убиті, й в якості маркера дії залишиться тільки позитивний шкірний тест. Приблизно у половини з тих, у кого розів’ється клінічне захворювання, це станеться у перші п’ять років після інфікування. У випадках, де між інфікуванням і розвитком захворювання проходить тривалий період, вважається, що сплячі бацили залишаються у легенях або на інших ділянках, які за сприятливих для організму обставин можуть «регенеруватися».

Донедавна для отримання доказу контакту з джерелом зараження була доступна тільки проба Манту. Перевага туберкулінового тесту полягала в його дешевизні та відносній простоті проведення, але для нього були характерними низка проблем. Результати тесту необхідно тлумачити у певні строки, і пацієнти, які не повертаються до лікаря або роблять це з затримкою, не матимуть результату взагалі або матимуть, можливо, неточний. Хибні позитивні результати можуть мати місце через сенсибілізуючий ефект на імунну систему або вакцинації БЦЖ, або опортуністичних мікобактерій, які присутні у навколишньому середовищі. Хибні негативні результати можуть виникати через будь-який фактор, який знижує імунітет, особливо через коінфікування ВІЛ, або якісь препарати, наприклад, цитотоксичні або імунодепресивні. Широкий туберкульоз (легеневий або міліарний) сам може тимчасово знижувати імунітет і призводити до парадоксально негативних результатів проби Манту. Нещодавно були розроблені вибіркові імунологічні

тести (гама-інтерферон-тести) за допомогою туберкульозних антигенів «ранній секреторний антиген-мішень 6» (ESAT-6), «протеїн фільтрату культури 10» (CFP-10) та tb7.7, які не присутні у БЦЖ і виявляються тільки у декількох видах мікобактерій середовища. Вони проводяться на клітинах або на клітинних продуктах, отриманих шляхом проведення аналізів цільної крові. Ці тести повинні забезпечувати більшу конкретність шляхом вилучення хибних позитивних результатів, а також кращу кореляцію з латентною інфекцією або сплячими організмами.

5.1.2 Методологічний вступ

Оскільки зараз з’явилися додаткові докази щодо застосування ГІТ, то часткове оновлення Клінічної настанови 33 було спрямовано на внесення рекомендацій щодо застосування ГІТ для діагностики латентного ТБ.

Наразі у Великій Британії комерційно доступні три імунологічні гамма-інтерферон-тести: QuantiFERON-TB Gold, QuantiFERON-TB Gold In tube та T-SPOT.TB. QuantiFERON-TB Gold вимірює вивільнення гамма-інтерферону у цільній крові як реакцію на стимулювання антигенами ESAT-6 і CFP-10, які відсутні у штамах БЦЖ і у переважній більшості нетуберкульозних мікобактерій. Варіант In tube («у пробірці») вимірює ESAT-6, CFP-10 та tb7.7 У тесті T-SPOT.TBокремі активовані Т-лімфоцити, специфічні до ESAT-6 і CFP-10, перелічуються за методикою імуноферментного спот-аналізу (ELISPOT).

Щоб сформувати відповідні рекомендації, оглядові запитання були побудовані по наступних групах населення: дорослі, молодь і діти з країн з високим рівнем захворюваності, дорослі, молодь і діти, які контактували з особами з активною формою ТБ або особами з ослабленим імунітетом. Діти розглядалися як окрема група населення, тому що їхня імунна система менш розвинена, ніж у дорослих, а механізм дії тестів ґрунтується на повністю розвиненій імунній системі.

Основними клінічними запитаннями, що розглядалися, були наступні:

1. Яка стратегія діагностики є найточнішою для діагностики латентного ТБ у дорослих, молоді та дітей, які нещодавно прибули з країн з високим рівнем захворюваності?

  1. Яка стратегія діагностики є найточнішою для діагностики латентного ТБ у дітей?

  2. Яка стратегія діагностики є найточнішою для діагностики латентного ТБ у дорослих, молоді та дітей (діти вважаються окремою групою), які мали близькі контакти з хворими на активну форму ТБ?

  3. Яка стратегія діагностики є найточнішою для діагностики латентного ТБ у пацієнтів з ослабленим імунітетом?

  4. Яка результативність скринінгу за допомогою ГІТ для медичних працівників?

Протокол огляду наведений у Додатку В.

Використовувалася стратегія пошуку, спрямована на визначення доречних досліджень для всіх оглядових запитань. Проводився пошук у наступних базах даних: Кокранівській базі даних систематичних оглядів (CDSR), Базі даних анотацій оглядів результатів (DARE), Базі даних оцінок медичних технологій (НТА), Medline, Embase, Cinahl, Базі даних економічних оцінок NHS (NHS EED). Крім того, здійснювався пошук у регістрах випробувань, таких як Центральний Кокранівський регістр контрольованих випробувань (CENTRAL), база даних UKCRN Portfolio, регістр поточних контрольованих випробувань, clinicaltrials.gov. Пошук також був проведений на веб-сайтах відповідних організацій, таких як Всесвітня організація охорони здоров’я і TB Аlert. Фільтри по пошуку методологій або фільтри по даті публікації не використовувалися. Для повного огляду було визначено 5270 досліджень. Після відсіювання за анотаціями було відібрано 467 досліджень (n = 56, 70, 69 ,153 та 5 відповідно для запитань 1-5).

Дослідження виключалися, якщо вони:

  • не порівнювали проби Манту з ГІТ;

  • оцінювали ГІТ на основі сухого туберкуліну, очищеного від білків середовища;

  • не зосереджувалися на латентному ТБ;

  • зосереджувалися на лікуванні ТБ;

  • зосереджувалися на некомерційних або власних ГІТ.

Докладні таблиці доказової бази з включених досліджень і перелік виключених досліджень із зазначенням причин виключення наведені у додатках О та J.

З включеними дослідженнями були методологічні проблеми. Наприклад, активна форма ТБ не завжди виключалася (або шляхом дослідження, або про це не було повідомлено), мало місце повторне проведення проб Манту та ГІТ, поріг позитивних проб Манту змінювався, не було ясно, чи завжди застосування граничних точок ґрунтувалося на віці. Якщо ці проблеми виявлялися, вони використовувалися для пониження якості доказової бази у таблицях Робочої групи з розроблення, оцінки та експертизи клінічних настанов (GRADE).

Дослідження діагностичної точності вважаються високоякісними, якщо в них індексний тест (тести) порівнюється з визнаним, перевіреним еталонним стандартом. Тоді при порівнянні з еталонним тестом можна визначити міри точності, такі як чутливість і специфічність. Пробі Манту віддають перевагу в клінічній практиці вже декілька років, але вона – не ідеальний еталонний стандарт; наприклад, специфічність проби Манту погіршується вакцинацією БЦЖ. Це означає, що в цій групі можна побачити хибні позитивні результати, тому що проба Манту не здатна розрізнити осіб, які дійсно мають інфекцію, та осіб, яким зроблено щеплення БЦЖ. Через такі питання щодо проби Манту як еталонного стандарту застосовуються інші міри результатів, такі як дискордантність, конкордантність і співвідношення шансів. Цими показниками вимірюється зв'язок між результатами тесту (тестів) та ризиком наявності латентного ТБ, але вони не надають жодної інформації про частоту хибних позитивних або хибних негативних результатів.

Крім того, методологія GRADE не повністю опрацьована для діагностичних досліджень. Модифікована форма GRADE використовувалася для оцінювання якості знайденої доказової бази. У стандартних профілях GRADE для заходів втручання використовуються наступні критерії оцінки якості доказової бази: обмеження, неузгодженість, неточність і опосередкованість. У цьому огляді застосовуються такі самі критерії. Крім того, додані виноски, де визначаються критерії та пояснюється, що ці критерії означають у контексті, в якому проводився аналіз досліджень. Неточність було неможливо виміряти, тому це позначено у таблицях як «невимірне». Це обумовлено тим, що ще не розроблені вказівки щодо вирішення питання порогів неточності для визначених мір впливу. Ці міри впливу неналежно описують результативність діагностичних засобів. Тому ГРН не мала задачу узгодити заздалегідь визначений поріг неточності. Для запитань щодо дітей та відстеження контактів можна було об’єднати коефіцієнт співвідношення шансів та провести мета-аналіз. Коефіцієнт співвідношення шансів – це міра впливу, яка відображає ефективність тесту й надає підхід до оцінювання тестів за відсутності еталонного тесту. Співвідношення шансів (СШ) – це функція чутливості та специфічності тесту, яка зростає при збільшенні однієї чи обох цих мір. Статистично СШ = [чутливість/(1 - специфічність)]/[(1 - чутливість)/специфічність].

Електронні таблиці, використані для розрахунку та визначення категорій ризиків за рівнем дії активного ТБ, наведені у додатках Р та Q.

Головна мета даного оновлення настанови полягала в огляді діагностики латентного ТБ за допомогою тестів, щодо котрих немає ідеального еталонного стандарту для порівняння. Однією з важливих задач було визначити відповідні ефективні заходи для оцінювання діагностичної корисності цих тестів. Для розв’язання цієї задачі були застосовані різні підходи.

  • У деяких працях вимірювалися дискордантність і конкордантність між ГІТ і пробами Манту. У небагатьох перспективних дослідженнях визначалися учасники, в яких або розвивалася активна форма ТБ після позитивного результату тесту, або які залишалися здоровими після негативного результату тесту. Ці дослідження спрямовані на визначення позитивної та негативної прогностичної значущості. Для діагностики латентного ТБ такий підхід надав би найбільш точний прогноз, дозволивши спрогнозувати тих, у кого розвинеться активна форма ТБ, і тих, у кого її не буде.

В інших дослідженнях вимірювалися шанси на позитивний результат тесту, пов'язаний з поступовим впливом активної форми ТБ. У цих випадках можна було розрахувати репрезентативний показник впливу – коефіцієнт співвідношення шансів, якщо б були чітко встановлені значення позитивних результатів тестів учасників дослідження і якщо був би визначений ступінь впливу на цих учасників. Головний недолік цього репрезентативного показника полягає в тому, що він не дозволяє визначити, чим саме обумовлена хороша результативність тесту порівняно з іншими тестами – кращою чутливістю, кращою специфічністю або ж обома цими факторами. Тому неможливо визначити відносну кількість хибних позитивних і хибних негативних результатів конкретного тесту.

5.1.3 Частково оновлений вступ щодо економіки медичної допомоги

У наступних розділах окреслені оновлені моделі для двох груп населення, визначених у сфері охоплення: дорослих контактів (у тому числі медичних працівників), і скринінгу осіб із країн з високим рівнем поширеності. Проте, через відсутність доказової бази не проводився аналіз економічної ефективності для всіх груп дітей та молоді. Через брак інформації не проводився новий окремий аналіз для скринінгу нових працівників NHS і населення з ослабленим імунітетом. Для дітей майже повна відсутність інформації про чутливість і специфічність та даних про якість життя означала, що корисний аналіз провести неможливо. Для інших двох груп дорослих результати інших двох раундів аналізу будуть екстрапольовані до цих ситуацій.

Пошук досліджень з економічної ефективності виявив п’ять доречних робіт, у яких вивчається застосування ГІТ для скринінгу осіб з країн із високим рівнем поширеності ТБ, у котрих підозрюється латентна туберкульозна інфекція, та одну доречну роботу, в якій вивчається застосування ГІТ для обстеження дорослих контактів та контактів-медичних працівників із підозрою на латентну туберкульозну інфекцію. Ці роботи розглядалися за допомогою контрольних переліків щодо якості з метою оцінки їхньої застосовності та обмежень. Повний контрольний перелік наведений у розділі 6 Додатку L. Жодна з цих робіт не вважалася застосовною до проблеми прийняття рішення або тому, що ці дослідження проводилися не у Великій Британії, або тому, що у них не враховувалася якість життя. Разом з тим, дослідження економічної ефективності були використані для вивчення підходів до стратегій моделювання та обґрунтування структури моделі.

Модель прийняття рішень, основана на попередній настанові, використовувалася для порівняння очікуваної економічної ефективності чотирьох стратегій тестування латентної інфекції в обох дорослих групах (старше 18 років), описаних вище. Порівнювалися наступні стратегії:

  • проба Манту;

  • ГІТ;

  • проба Манту з наступним ГІТ;

  • без тестів.

У цій моделі лікування проводиться за чинними правилами, з відповідною терапією для тих, у кого діагностовано активний та латентний ТБ. В аналізі не порівнювалися різні типи шкірних тестів або ГІТ, тому що це виходило за межі сфери охоплення цієї настанови.

Головні сфери, які були оновлені - точність тестів і відповідні витрати. Усі витрати коригувалися з урахуванням поточних цін і перевірялися ГРН. Точність тестів установлювалася на основі опублікованих оглядів, у яких розраховувалася чутливість і специфічність, знов таки після перевірки ГРН.

Припущення, зроблені у початковій настанові, залишилися застосовними, якщо іншого не зазначено. Всюди, де можливо, вхідні параметри та припущення основувалися на емпіричних доказах, але деякі ключові параметри оцінювалися економістом у галузі охорони здоров’я та ГРН. У моделі враховується кількість років життя, скоригованих на якість (РЖСЯ), втрачених через інфекцію, негативні події та розвиток ТБ. Тому заходи втручання з найменшою втратою РЖСЯ є найбільш результативними. У всьому аналізі коефіцієнти ефективності додаткових витрат (КЕДВ) порівнюватимуться з загальним базовим рівнем (зазвичай це відсутність тестів), а також розраховуватимуться чисті грошові вигоди. Чиста грошова вигода – це кількісна оцінка того, який варіант лікування забезпечує найбільшу користь для здоров’я за даного порогу. У цьому аналізі застосовувався поріг 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ. Розглядався імовірнісний аналіз чутливості, але деякі з оцінок середніх значень змінних були припущеннями, тому було вирішено провести, як більш інформативний спосіб, серію однофакторних аналізів чутливості, а не імовірнісного аналізу чутливості.

Для кожної групи населення були вказані відомості про джерело нових даних про точність тестів, а також результатів за базовим варіантом і аналізу чутливості.

5.1.4 Діагностика латентного ТБ в осіб, які нещодавно прибули з країн із високим рівнем поширеності ТБ

Основне клінічне запитання

Яка діагностична стратегія є найбільш точною для діагностики латентного ТБ у дорослих та дітей, які нещодавно прибули з країн із високим рівнем поширеності ТБ?

Огляд доказової бази

З десяти включених досліджень:

  • три були проведені у Німеччині (Diel et al. 2006; Diel et al. 2008; анонім.);

  • два – у Нідерландах (Franken et al. 2007; Kik et al. 2009);

  • два – у США (Brodie et al. 2008; Porsa et al. 2006);

  • одне – в Італії (Carvalho et al. 2007);

  • одне – у Норвегії (Winje et al. 2008);

  • одне – у Швейцарії (Janssens et al. 2008).

У всіх дослідженнях розглядалися учасники з країн із високим рівнем поширеності ТБ з таких регіонів, як Африка на південь від Сахари, Центральна і Південна Америка, Східна Європа й Азія.

Використовувалися наступні основні міри впливу:

  • конкордантність і дискордантність між тестами;

  • узгодженість між тестами, виміряна значеннями каппа;

  • співвідношення шансів;

  • коефіцієнт співвідношення шансів (КСШ). У цій настанові КСШ математично визначено як (шанси на позитивний ІГТ у районі високого ризику, поділені на шанси на позитивний тест у районі низького ризику) поділене на (шанси на позитивну пробу Манту у районі високого ризику, поділені на шанси на позитивну пробу Манту у районі низького ризику).

Табл. 5. Діагностика латентної ТБ інфекції у людей іноземного походження та у людей, які прибули з країн із високим рівнем поширеності ТБ

Дослідження1

Група населення (за поширеністю, місцем народження або расовою групою)

Співвідношення шансів (проба Манту ≥ 5 мм)

Співвідношення шансів (проба Манту ≥ 10мм)

Співвідношення шансів (проба Манту≥ 15 мм)

Співвідношенняшансів (ГІТ)

КСШ

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Janssens et al. (2008)

< 50 на 100000

1

1

1

Так

Так

Ні

-

Ні

Низька

50–99 на 100000

2,58 (1,26 - 5,27)

2,22 (1,15 - 4,27)

2,17 (1,13 - 4,15)

0,98

> 100 на 100000

3,67 (1,40 - 9,60)

3,84 (1,61 - 9,20)

2,62 (1,18 - 5,82)

0,68

Diel et al. (2008)

Німеччина

1

1

1

Так

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Не Німеччина

5,81 (3,6 - 9,1)

5,2 (3,2 - 8,4)

2,28 (1,3 - 3,9)

0,438

Nienhaus et al. (2008)

Німеччина (< 6 на 100000)

1

1

Ні

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Не Німеччина (> 20 на 100000)

4,6 (3,21 - 6,53)

2,6 (1,71 - 4,09)

0,565

Diel R et al. (2006)

Німеччина (< 6 на 100000)

1

1

1

Так

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Не Німеччина (> 20 на 100000)

5,4 (2,7 - 10,6)

7,3 (3,7 - 14,3)

4,7 (2,1 - 10,5)

0,644

Porsa et al. (2006)

США (< 10 на 100000)

1

1

Так

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Не США (25–300 на 100000)

20,20 (4,21 - 79,02)

2,86 (0,67 - 12,15)

0,141

Дослідження1

Група населення (за поширеністю, місцем народження або расовою групою)

Співвідношення шансів(ДІ 95%) проба Манту ≥ 5 мм

Співвідношення шансів(ДІ 95%) проба Манту10мм

Співвідношення шансів(ДІ 95%) проба Манту15 мм

Співвідношенняшансів (ДІ 95%) ГІТ

КСШ

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Kik et al. (2009)

Азія

1

1

Так

Ні

Так

-

Ні

Низька

Європа, Північна Америка

1,69 (0,44 to 6,45)

QFT = 0,48(0,17 to 1,36); TSPOT = 0,35(0,13 to 0,99)

Африка на південь від Сахари

6,00 (1,32 to 27,24)

QFT = 2,97 (1,40 to 6,27); TSPOT 2,40 (1,13 to 5,10)

Winje et al. (2008)

Азія

1

1

Так

Ні

Так

-

Ні

Низька

Європа

2,7 (1,5 to 4,9)

1,0 (0,6 to 1,6)

Африка

3,8 (2,4 to 5,8)

3,1 (2,2 to 4,2)

0,82

Porsa et al. (2006)

Кавказ (білі)

1

1

Так

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Африка і Карибський регіон

4,97 (1,58 to 15,68)

5,57 (1,16 to 26,74)

1,12

1 Результатами були діагностична корисність і значення порогу для позитивного діагнозу латентного ТБ.

2 Співвідношення шансів для позитивного тесту людей іноземного походження або людей з високоендемічних районів, скориговане на вакцинацію БЦЖ, вік, ґендер та час контакту.

Обмеженням була відсутність еталонного тесту, що означало, що міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість означає, що у різних дослідженнях застосовувалися різні типи проби Манту. Неточність означала невимірність.

ДІ = довірчий інтервал. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. КСШ = коефіцієнт співвідношення шансів. QFT = ГІТ QuantiFERON-TB. ТБ = туберкульоз. TSPOT = ГІТ SPOT.TB.

Дослідження

РАЗОМ

ВАКЦИНОВАНІ БЦЖ

НЕ ВАКЦИНОВАНІ БЦЖ

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Затвердіння

Затвердіння

Затвердіння

5 мм

10 мм

15 мм

5 мм

10 мм

15 мм

5 мм

10 мм

15 мм

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Конкордантність

Каппа

Porsa et al. 2006

90 % (87–93

%)

0,25 (0,

1–0,41)

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

Так

Ні

Ні

-

Ні

Дуже низька

Franken et al. 2007

НД

НД

82%

0,1 9

92,30 %

0,24

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

Так

Ні

Ні

-

Ні

Дуже низька

Carvalh o et al. 2007

НД

НД

71%

0,3 7

НД

НД

НД

НД

0,28 (0,

10–0,77)a СШ

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

Так

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Brodie et al. 2008

64% (54–74%)

0,33

(0,19–

0,48)

НД

НД

НД

НД

56% (43– 68)

0,22 (0,06–0,37)

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

НД

Так

Ні

Так

-

Так

Дуже низька

Jansse ns et al. 2008

60, 70 %

0,24(0,

14–0,33)

63,6 0%

0,2 7(0,16–

0,38)

63,90%

0,19( 0,09– 0,30)

НД

НД

НД

НД

НД

НД

78,40%

0,47( 0,20– 0,74)

76, 50 %

0,41( 0,14– 0,68)

78, 40 %

0,28( 0,03– 0,54)

Ні

Ні

Ні

-

Так

Низька

Nienha us et al. 2008

74, 80 %

0,2 6

84,2 0%

0,3 7

89,

80

%

0,33

НД

0,12

НД

0,28

НД

НД

НД

0,5

НД

0,54

НД

0,3

Ні

Ні

Ні

-

Так

Низька

Diel et al. 2006

НД

НД

НД

НД

НД

НД

38,9 0%

0,08

77,

10

%

0,35

НД

НД

89,

50

%

0,58

94, 10 %

0,68

НД

НД

Ні

Ні

Ні

-

Так

Низька

Winje et al. 2008

72 %

0,43(0,

37–0,49)

79%

0,51(0

,45–0,57)

78 %

0,39( 0,32– 0,47)

НД

НД

НД

0,45( 0,37– 0,52)

НД

НД

НД

НД

НД

0,66( 0,56– 0,77)

НД

НД

Так

Ні

Ні

-

Так

Низька

Diel et al. 2008

69, 20 %

0,2 76

НД

НД

НД

НД

44,2 0%

0,11 9

НД

НД

НД

НД

90,70%

0,616

НД

НД

НД

НД

Так

Ні

Ні

-

Так

Низька

Табл. 6. Ступінь конкордантності між пробами Манту та ГІТ і відповідний поріг для проби Манту

Доказові твердження

Доказова база низької якості з чотирьох досліджень з 2646 учасниками показала, що мав місце більш високий рівень конкордантності та узгодженості між ГІТ і пробою Манту, коли обидва тести використовувалися у групах населення, не вакцинованих БЦЖ, ніж у групах, вакцинованих БЦЖ.

Доказова база низької якості з трьох досліджень з 2351 учасником показала, що вакцинація БЦЖ зменшувала як конкордантність, так і узгодженість між результатами ГІТ і проби Манту.

Доказова база низької якості з одного дослідження показала, що ГІТ із більшою вірогідністю виявляють перехід до активної форми ТБ, ніж проби Манту, за дворічний період. Позитивна прогностична значущість становила відповідно 14,6% та 2,3%.

Доказова база низької якості з одного дослідження, в ході якого було проведено відстеження контактів серед 339 іммігрантів у середньому протягом 1,83 року, показала, що ГІТ і проби Манту схожі у виявленні переходу до активної форми ТБ. Позитивна прогностична значущість становила 3,1% та 3,8% для порогів проби Манту 10 мм і 15 мм та 2,8% і 3,3% для тестів QFT та T-SPOT. Негативна прогностична значущість для порогів проби Манту 10 мм і 15 мм та тестів QFT і TSPOT становила відповідно 100%, 99,3%, 98% та 98,3%.

Доказова база дуже низької якості з 4 досліджень з 1636 учасниками показала дуже низькі рівні конкордантності між пробами Манту та ГІТ у групах населення, вакцинованих БЦЖ.

Економіка медичної допомоги – діагностика латентного ТБ у дорослих і дітей, які нещодавно прибули з країн із високим рівнем поширеності ТБ

Були визначені наступні опубліковані огляди точності тестів: Pai et al. (2008) та Diel et al. (2010). В обох активний ТБ використовувався як репрезентативний показник для обчислення чутливості та специфічності. Оскільки диференціації між ГІТ не було, то в якості оцінок точності використовувалися середні точки.

Аналіз базового варіанту представлений у табл. 7. Там використовувалася поширеність латентного ТБ у когортній групі 30%. Ці результати показують, що проби Манту/ГІТ та ГІТ асоціюються з КЕДВ на рівні трохи нижче 30000 ф.ст. на 1 РЖСЯ.

Ці оцінки знаходяться у діапазоні, який означає, що NICE необхідно провести додатковий розгляд різних вхідних параметрів перш ніж приймати рішення.

Стратегія

Витрати

Ефект (втрата РЖСЯ)

КЕДВ на 1 отриманий РЖСЯ порівняно з варіантом без тестів

Чиста грошова вигода (20000 ф.ст. на 1 РЖСЯ)

Pai et al. 2008

Без тестів

£316

9,98686

-

-

Проба Манту/ГІТ

£403

9,99015

£26641

-£22

ГІТ

£452

9,99156

£29043

-£43

Проба Манту

£458

9,99107

Переважання

Переважання

Diel et al. 2010

Без тестів

£316

9,98686

-

-

Проба Манту/ГІТ

£387

9,98925

Поширене переважання

Поширене переважання

ГІТ

£451

9,98994

£29211,57

-£43

Проба Манту

£442

9,99150

Поширене переважання

Поширене переважання

КЕДВ = коефіцієнт ефективності додаткових витрат

ГІТ = гамма-інтерферон-тест

РЖСЯ = рік життя, скоригований на якість

Було проведено ряд аналізів чутливості, результати яких подані у Додатку L. Поширеність латентного ТБ у цій групі та коефіцієнт перетворення латентного ТБ на активний представлені у табл. 8 і 9, тому що ГРН вважає їх двома з ключових параметрів у даній моделі. Чисті грошові результати при 20000 ф.ст. на 1 РЖСЯ подані у табл. 8.

Табл. 8. Чиста грошова вигода при 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ для різних рівнів поширеності та джерел точності тестів при скринінгу людей з країн із високими рівнями поширеності

Поширеність

Проба Манту/ГІТ

ГІТ

Проба Манту

Pai et al. 2008

0,01

-34

-73

Переважання

0,05

-32

-69

Переважання

0,1

-30

-64

Переважання

0,15

-28

-58

Переважання

0,2

-26

-53

Переважання

0,25

-24

-48

Переважання

0,3

-22

-43

Переважання

Diel et al. 2010

0,01

-34

-74

Переважання

0,05

-33

-69

Переважання

0,1

-31

-64

Переважання

0,15

-30

-60

Переважання

0,2

-27

-53

Переважання

0,25

Поширене переважання

-48

Поширене переважання

0,3

Поширене переважання

-43

Поширене переважання

ГІТ = гамма-інтерферон-тест РЖСЯ = рік життя, скоригований на якість

Табл. 9. Чиста грошова вигода при 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ для різних коефіцієнтів перетворення та джерел точності тестів при скринінгу людей з країн із високими рівнями поширеності

Коефіцієнт перетворення латентного ТБ на активний

Проба Манту/ГІТ

ГІТ

Проба Манту

Pai et al 2008

0,01

-60

-97

Переважання

0,05

-9

-24

Переважання

0,1

55

66

Переважання

0,15

119

157

Переважання

0,2

183

247

Переважання

0,25

247

338

Переважання

0,3

311

428

Переважання

Diel et al 2010

0,01

Поширене переважання

-97

Поширене переважання

0,05

Поширене переважання

-15

Поширене переважання

0,1

Поширене переважання

67

Поширене переважання

0,15

Поширене переважання

149

Поширене переважання

0,2

Поширене переважання

231

Поширене переважання

0,25

Поширене переважання

334

Поширене переважання

0,3

Поширене переважання

416

Поширене переважання

ГІТ = гамма-інтерферон-тест РЖСЯ = рік життя, скоригований на якість ТБ = туберкульоз

Ці результати дають підставу вважати, що при підвищенні рівня поширеності ТБ та коефіцієнту перетворення тести (проба Манту/ГІТ і сам ГІТ) будуть економічно ефективними. ГІТ виглядає оптимальним варіантом, виходячи з економічної ефективності. Проте результати показують, що відносно незначні відмінності у поширеності або у коефіцієнті перетворення могли б призвести до того, що оптимальним варіантом стане проба Манту/ГІТ. Крім того, детерміністичний КЕДВ на 1 отриманий РЖСЯ для проби Манту/ГІТ показує, що цей варіант є економічно ефективним.

Від доказів до рекомендацій

Було порушено питання поширюваності цих досліджень на населення Великобританії, а також про те, як ці результати можна застосувати до британських умов. ГРН погодилася, що дослідження мають схожі умови та цифри поширеності з показниками Великобританії. ГРН зауважила, що ГІТ застосовується у певній британській практиці. Представлена доказова база мала низьку якість, але показала, як зроблене щеплення БЦЖ викривить результати проби Манту і не вплине на результати ГІТ. ГРН вирішила, що потрібна доказова база хорошої якості для прогнозування активного ТБ у майбутньому.

Від доказів до рекомендацій – економіка медичної допомоги (люди, які прибули з країн із високим рівнем поширеності ТБ)

Медично-економічний аналіз показав, що жоден із тестів не асоціюється з КЕДВ нижче 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ. Проте, ГРН вирішила, що середній коефіцієнт перетворення латентного ТБ на активний недооцінений і що справжнє його значення ближче до 16% за 15 років; докази з роботи Kik et al. (2010) дали підставу вважати, що еквівалентні коефіцієнти близькі до 3% за 2 роки. За таких високих оцінок найбільш економічно ефективним варіантом є сам лише ГІТ, після чого йде подвійна стратегія «проба Манту/ГІТ». Поріг скринінгу був знижений з 500/100 тис. до 40/100 тис., тому що, на думку ГРН, це є економічно ефективним і забезпечує найбільші вигоди для здоров’я. ГРН вирішила, що, хоча найбільш економічно ефективним варіантом є сам ГІТ, подвійна стратегія повинна залишатися альтернативою, тому що точкові оцінки характеризуються високою невизначеністю, тому що ця стратегія є менш дорогою стратегією, яка буде більш ефективною у районах з низькою захворюваності, й особливо тому, що досі є питання щодо проведення тестів і міжсуб’єктною варіабельністю.

5.1.5 Діагностика латентного ТБ у дітей

Основне клінічне запитання

Яка діагностична стратегія є найбільш точною для діагностики латентної ТБ інфекції у дітей?

Огляд доказової бази

З 11 включених досліджень:

  • чотири були проведені в Азії (Chun et al. 2008, Higuchi et al. 2007, Higuchi et al. 2009, Okada et al. 2008), три – у Європі (Brock et al. 2004, Hansted et al. 2009, Winje et al. 2008b), два – у Північній Америці (Lighter et al. 2009, Tsiouris et al. 2006), два – в Австралазії (Connell et al. 2006, Connell et al. 2008);

  • вік дітей коливався від 0 до 19 років;

  • класифікація дії в дослідженнях була різною (наприклад, близькість місця сну, тривалість дії, тип контакту).

У дослідженнях також розглядалися інші фактори, такі як вакцинація БЦЖ і країна народження.

Дія вимірювалася у декілька способів:

• тривалість контакту:

  • годин на день;

  • годин на тиждень;

близькість місця сну:

  • в одному чи іншому будинку;

  • в одній чи іншій кімнаті.

тип контакту:

  • сім’я/близький;

  • не сім’я;

  • невідомий;

  • школа;

  • випадковий.

Використовувалися наступні міри впливу:

  • конкордантність між тестами;

  • узгодженість між тестами, виміряна значеннями каппа;

  • фактори ризику для позитивного результату тесту;

  • співвідношення шансів;

Ризик розвитку активного ТБ

Мета-аналіз результатів позитивного тесту, пов’язаних з класифікованою дією активної форми ТБ проводився на основі шести досліджень (Brock et al. 2004; Chun et al. 2008; Hansted et al. 2009; Higuchi et al. 2009; Lighter et al. 2009; Okada et al. 2008).

Було визначено два подовжні дослідження (Higuchi et al. 2007; Higuchi et al. 2009), в яких учасники спостерігалися на предмет вивчення розвитку активного ТБ.

У п’яти дослідженнях (Anon ; Brock et al. 2004; Chun et al. 2008; Connell et al. 2006; Okada et al. 2008) розглядалася конкордантність між ГІТ і пробами Манту.

Доказові твердження

Доказова база середньої якості з шести досліджень з 935 дітьми віком 0-18 років показала, що позитивний ГІТ сильніше асоціюється зі збільшенням дії ТБ, ніж позитивна проба Манту (коефіцієнт співвідношення шансів 2,86 [ДІ 95%, 1,56 – 5,23]).

Доказова база низької якості з двох досліджень, де спостерігалася 281 дитина віком 8-16 років з негативним результатом ГІТ, показала, що у жодної дитини не розвинулася активна форма ТБ за 888,5 людино-років. Кожну дитину спостерігали у середньому трохи більше 3 років. У всіх дітей була позитивна проба Манту, але 99% з них були щеплені БЦЖ. Дослідження проводилися на одній групі в Японії.

Доказова база середньої якості з двох досліджень з 110 дітьми показала, що має місце низький або середній рівень конкордантності між ГІТ і пробами Манту, але високий рівень конкордантності між двома комерційними ГІТ.

Доказова база низької якості з п’яти досліджень із 461 дитиною віком 0-18 років показала широку варіацію конкордантності між ГІТ та пробами Манту (значення каппа у діапазоні від 0,19 до 0,866). Ці дослідження проводилися у дуже різноманітних групах населення з різними показниками охоплення вакцинацією БЦЖ та широкими віковими діапазонами.

Від доказів до рекомендацій

Через недорозвиненість імунної системи для дітей характерна більша вірогідність розвитку активної та серйознішої форми захворювання, якщо в них є латентна інфекція. Цей ризик вище у дітей віком до 5 років. Це також могло б призводити до інвалідності або смерті залежно від розташування інфекції. ГРН зауважила, що представлена доказова база, де визначена негативна прогностична значущість тестів, має дуже низьку якість. Крім того, ГРН зазначила, що поширюваність цих досліджень може бути проблематичною, особливо стосовно програми вакцинації БЦЖ в Японії. Члени групи погодилися, що більшість педіатрів вирішать лікувати дитину з групи високого ризику, якщо в неї позитивна проба Манту і негативний ГІТ, тому що існують дуже обмежені докази того, що негативний ГІТ може повністю виключати інфекцію. Обговорювалася складність венотомії та отримання достатньої кількості крові у дітей, як правило у дітей до 5 років, а особливо у дітей до 2 років. Невизначені результати ГІТ частіше мають місце у молодших дітей. На думку ГРН, у молодших дітей ефективність ГІТ нижче. Група також погодилася, що необхідно ретельно розглядати малих дітей з груп високого ризику, особливо віком до 5 років, тому що хибні негативні результати можуть мати значні наслідки.

Табл. 10. Діагностика латентного ТБ у дітей

Дослідження

Результати1

(ГІТ проти проб Манту у дітей віком 0-18 років)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Мета-аналіз (шість досліджень) (Brock et al. 65–9;Chun et al. 389– 94;Hansted et al. 41;Okada et al. 1179–87;Higuchi et al. 352–57; Lighter et al. 30–37)

КСШ коливалося від 0,70 до 10,09. Загальне значення КСШ становило 2,86 (ДІ 9%, 1,56-5,23). Значення більше 1 у цьому випадку означає, що ГІТ сильніше асоціюється з дією ТБ, ніж проба Манту.

Так

Так

Ні

-

Ні

Низька

1 Результатами були зв’язки між класифікованою дією та позитивним тестом.

Обмеженням була відсутність еталонного тесту, що означало, що міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість означала, що класифікація дії у різних дослідженнях була різною (наприклад, близькість місця сну, тривалість дії, тип контакту). Неточність означала невимірність.

ДІ = довірчий інтервал. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. КСШ = коефіцієнт співвідношення шансів.

Рис. 2. Лісовидний графік мета-аналізу результатів ГІТ і проб Манту залежно від контактів високого ризику та низького ризику

Дослідження або підгрупа

log (СШ)

Експеримент

Контроль

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

СКП

Усього

Усього

Вага

Brock et al 2004 (1434)

Chun et al 2008 (276)

Hansted et al 2009 (3427)

Higuchi et al 2009 (164)

Lighter et al 2009 (282)

Okada et al 2008 (393)

Усього (ДІ 95%)

Різнорідність: Tau2=0,21; Chi2=7,94; df=5 (P=0,16); I2=37%

Тест на загальну дію: Z=3,40 (P=0,0007)

0,6576

0,1137

0,9398

1,4986

2,3114

0,7371

0,7124

0,6096

0,5417

0,6008

0,6039

0,556

85

71

97

313

174

195

935

85

71

97

306

174

195

928

13,3%

16,3%

18,9%

16,7%

16,5%

18,3%

100,0%

1,93[0,48, 7,80]

1,12 [0,34, 3,70]

2,56 [0,89, 7,40]

4,48 [1,38, 14,53]

10,09 [3,09, 32,95]

2,09 [0,70, 6,21]

2,86 [1,56, 5.23]

На користь ТШТ На користь ГІТ

І СШ, і КСШ у цьому контексті відображають ефективність тестів і надають метод оцінювання тестів за відсутності еталонного тесту. СШ – функція чутливості та специфічності тесту; вона зростає при збільшенні одної чи обох цих мір. Статистично СШ = [чутливість/(1-специфічність)]/[(1-чутливість)/специфічність]

ДІ = довірчий інтервал. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. СШ = співвідношення шансів. КСШ = коефіцієнт співвідношення шансів. СКП = середньоквадратична помилка. Визначення високого і низького ризику наведені у Додатку L.

Табл. 11. Діагностика латентного ТБ у дітей (прогнозування розвитку активного ТБ)

Дослідження

Результати1

(ГІТ проти проб Манту у дітей віком 8-16 років)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Два дослідження (Higuchi et al. 88-92; Higuchi et al. 352-7)

281 дитина з негативним ГІТ, але позитивною пробою Манту, спостерігалася протягом 888,5 людино-років. У жодної з них не розвинувся активний ТБ. Середня тривалість спостереження дорівнювала 3 рокам. 99% учасників були щеплені БЦЖ. Негативна прогностична значущість = 100%

Так

Ні

Ні

-

Ні

Середня

1 Результатом була прогностична значущість ГІТ у прогнозуванні наступного розвитку можливого активного ТБ. Неточність означала невимірність. Були визначені наступні обмеження: надто мала кількість учасників і надто короткий період спостереження для того, щоб отримати точний результат.

БЦЖ = вакцина Кальметта-Герена. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз.

Табл. 12. Діагностика латентного ТБ у дітей (узгодженість між тестами)

Дослідження

Результати

(ГІТ проти проб Манту у дітей віком 0-18 років)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

П’ять досліджень (Connell et at. 616-20; Connell et al. e2624; Brock et al. 65-9; Chun et al. 389-94; Okada et al. 1179-87)

Конкордантність між ГІТ і пробами Манту, виміряна значеннями каппа, знаходилася у діапазоні від 0,19 до 0,866.

Так

Так

Ні

-

Ні

Низька

Результатом була конкордантність між пробою Манту та ГІТ. Обмеженням була відсутність еталонного тесту, отже міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість означала, що класифікація дії у різних дослідженнях була різною (наприклад, близькість місця сну, тривалість дії, тип контакту). Неточність означала невимірність.

ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз.

5.1.6 Діагностика латентного ТБ у людей, які знаходяться у близькому контакті з особою, хворою на активну форму ТБ

Основне клінічне запитання

Яка діагностична стратегія є найбільш точною для діагностики латентного ТБ у осіб, які знаходяться у близькому контакті з особою, хворою на активну форму ТБ?

Огляд доказової бази

У 27 відібраних роботах:

  • поріг проби Манту коливався від 5 до 30 мм;

  • в 11 роботах класифікувалися дія ТБ, ризик і безпосередній контакт; було можливо згрупувати ці результати (анонім.; Alvarez-Leon et al. 2009; Brodie et al. 2008; Casas et al. 2009; Diel et al. 2008; Girardi et al.; Kang et al. 2005; Kik et al. 2009; O'Neal et al. 2009; Topic et al. 2009; Zellweger et al. 2005);

  • у 16 роботах (Adetifa et al. 2007; Alvarez-Leon et al. 2009; Arend et al. 2007; Brodie et al. 2008; Casas et al. 2009; Diel et al. 2009; Hesseling et al. 2009; Kang et al. 2005; Kik et al. 2009; Mirtskhulava et al. 2008; Pai et al. 2005; Porsa et al. 2007; Topic et al. 2009; Tripodi et al. 2009; Vinton et al. 2009; Zellweger et al. 2005) аналізувався ступінь конкордантності між пробами Манту та ГІТ;

  • у двох подовжніх дослідженнях (Diel et al. 2008) проводилося спостереження за учасниками на предмет вивчення розвитку активного ТБ.

Табл. 13. Діагностика латентного ТБ у людей, які знаходяться у близькому контакті з особою, хворою на активну форму ТБ

Дослідження

Результати

(ГІТ проти проби Манту)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Мета-аналіз 11 досліджень: Alvarez-Leon et al. (2009); Brodie et al. (2008); Casas et al. (2009); Diel et al. (2008); Girardi et al. (2009); Kang et al. (2005); Khanna et al. (2009); Kik et al. (2009); O’Neal et al. (2009); Topic et al. (2009); Zellweger et al. (2005).

Значення більше 1 у цьому випадку означає, що позитивний ГІТ сильніше асоціюється з дією ТБ, ніж позитивна проба Манту. Загальне значення КСШ дорівнювало 1,54 (від 1,08 до 2,19).

Так

Так

Ні

-

Ні

Низька

Мета-аналіз 6 досліджень: Brodie et al. (2008), Kang et al. (2005), Khanna et al. (2009), Kik et al. (2009), Topic et al. (2009), Zellweger et al. (2005).

Загальне значення КСШ дорівнювало 2,07 (від 1,23 до 3,48). Значення більше 1 у цьому випадку означає, що позитивний ГІТ сильніше асоціюється з дією ТБ, ніж позитивна проба Манту, коли охоплення вакцинацією БЦЖ перевищує 50%.

Так

Так

Ні

-

Ні

Низька

Мета-аналіз 5 досліджень: Alvarez-Leon et al. (2009), Casas et al. (2009), Diel et al. (2008), Girardi et al. (2009), O’Neal et al. (2009)

Загальне значення КСШ дорівнювало 1,25 (від 0,94 до 1,67). Значення більше 1 у цьому випадку означає, що позитивний ГІТ сильніше асоціюється з дією ТБ, ніж позитивна проба Манту, коли охоплення вакцинацією БЦЖ перевищує 50%.

Так

Так

Ні

-

Ні

Низька

Діти розглядалися як окрема група населення. Результатом був діагноз «латентний ТБ» у осіб, які контактували з особами з активною формою ТБ, на основі мета-аналізу КСШ щодо ГІТ порівняно з пробою Манту.

Обмеженням була відсутність еталонного тесту, що означало, що міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість означала, що класифікація дії у різних дослідженнях була різною (наприклад, близькість місця сну, тривалість дії, тип контакту). Неточність означала невимірність.

БЦЖ = вакцина Кальметта-Герена. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. КСШ = коефіцієнт співвідношення шансів. ТБ = туберкульоз.

Рис. 3. Лісовидний графік мета-аналізу результатів ГІТ і туберкулінових шкірних тестів залежно від контактів високого ризику та низького ризику з хворим на активний ТБ

Дослідження або підгрупа

log (СШ)

Експеримент

Контроль

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

СКП

Усього

Усього

Вага

Alvarez-Leon et al 2009 (23

Brodie et al 2008 (479)

Casas et al 2009 (3428)

Casas et al 2009 (3428)

Diel et al 2008 (455)

Girardi et al 2009 (3408)

Girardi et al 2009 (3408)

Kang et al 2005 (1199)

Khanna et al 2009 (112)

Kik et al 2009 (60)

Kik et al 2009 (60)

O’Neal et al 2009 (137)

Topic et al 2009 (226)

Zellweger et al 2005 (1101)

Усього (ДІ 95%)

Різнорідність: Tau2=0,22; Chi2= 29,36; df=13 (P=0,006); I2=56%

Тест на загальну дію: Z=2,40 (P=0,02)

-0,1839

1,6094

0,663

1,1048

0,0768

0,1402

-0,7222

1,4838

-0,1076

0,2819

0,2965

-0,471

-0,0976

0,9963

0,6933

0,4612

0,3696

0,3666

0,2424

0,4001

0,417

0,453

0,9991

0,3135

0,3122

1,3176

0,5956

0,6917

134

96

143

0

601

115

0

120

147

282

0

61

54

91

1844

134

96

143

0

601

115

0

120

126

282

0

61

54

91

1823

4,6%

7,4%

9,0%

9,0%

11,5%

8,4%

8,1%

7,5%

2,6%

10,0%

10,1%

1,6%

5,6%

4,6%

100,0%

0,83 [0,21, 3,24]

5,00 [2,02, 12,35]

1,94 [0,94, 4,00]

3,02 [1,47, 6,19]

1,08 [0,67, 1,73]

1,15 [0,53, 2,52]

0,49 [0,21, 1,10]

4,41 [1,81, 10,72]

0,90 [0,13, 6,36]

1,33 [0,72, 2,45]

1,35 [0,73, 2,48]

0,62 [0,05, 8,26]

0,91 [0,28, 2,91]

2,71 [0,70, 10,51]

1,54 [1,08, 2,19]

На користь ТШТ На користь ГІТ

І СШ, і КСШ у цьому контексті відображають ефективність тестів і надають метод оцінювання тестів за відсутності еталонного тесту. СШ – функція чутливості та специфічності тесту; вона зростає при збільшенні одної чи обох цих мір. Статистично СШ = [чутливість/(1-специфічність)]/[(1-чутливість)/специфічність]

ГІТ = гамма-інтерферон-тест. СШ = співвідношення шансів. КСШ = коефіцієнт співвідношення шансів. ТБ = туберкульоз. Визначення високого і низького ризику наведені у Додатку L.

Рис. 4. Лісовидний графік мета-аналізу результатів ГІТ і туберкулінових шкірних тестів залежно від контактів високого ризику та низького ризику з хворим на активний ТБ, стратифікація за показником охоплення БЦЖ

>50% вакциновано БЦЖ

Дослідження або підгрупа

log (СШ)

Експеримент

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

СКП

Усього

Brodie 2008 (479)

Kang 2005 (1199)

Khanna 2009 (112)

Kik 2009 (60)

Kik 2009 (60)

Topic 2009 (226)

Zellweger 2005 (1101)

Усього (ДІ 95%)

Різнорідність: Tau2=0,22; Chi2= 11,86; df=6 (P=0,07); I2=49%

Тест на загальну дію: Z=2,73 (P=0,006)

1,6094

1,4838

-0,1076

0,2965

0,2817

-0,0976

0,996

0,4618

0,453

0,999

0,312

0,3134

0,917

0,691

16,3%

16,6%

5,8%

22,3%

22,2%

6,7%

10,1%

100%

5,00 [2,02, 12,36]

4,41 [1,81, 10,72]

0,90 [0,13, 6,36]

1,35 [0,73, 2,48]

1,33 [0,72, 2,45]

0,91 [0,15, 5,47]

2,71 [0,70, 10,49]

2,97 [1,23, 3,48]

На користь ТШТ На користь ГІТ

/B>50% вакциновано БЦЖ

Дослідження або підгрупа

log (СШ)

Експеримент

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

Співвідношення шансів

IV, випадкове, ДІ 95%

СКП

Усього

Alvarez-Leon 2009 (23)

Casas 2009 (3428)

Casas 2009 (3428)

Diel 2008 (455)

Girardi 2009 (3408)

Girardi 2009 (3408)

O’Neal 2009 (37)

Усього (ДІ 95%)

Різнорідність: Chi2= 13,37; df=6 (P=0,04); I2=55%

Тест на загальну дію: Z=1,53 (P=0,13)

-0,1839

1,1048

0,663

0,0768

-0,722

0,1402

-0,471

0,6933

0,3666

0,3696

0,2414

0,417

0,4

1,3175

4,5%

16,0%

15,7%

36,8%

12,3%

13,4%

1,21%

100%

0,83 [0,21, 3,24]

3,02 [1,47, 6,19]

1,94 [0,94, 4,00]

1,08 [0,67, 1,73]

0,49 [0,21, 1,10]

1,15 [0,53, 2,52]

0,62 [0,05, 8,26]

1,25 [0,94, 1,67]

На користь ТШТ На користь ГІТ

БЦЖ = вакцина Кальметта-Герена. ДІ = довірчий інтервал. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз. Визначення високого і низького ризику наведені у Додатку L.

Табл. 14. Діагностика латентного ТБ у людей, які знаходяться у близькому контакті з особою, хворою на активну форму ТБ (конкордантність між результатами)

Дослідження

Результати

(ГІТ проти проб Манту у дітей віком 0-18 років)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Sixteen studies1

(Kang et al. 2756– 61;Mirtskhulava et al. 513–9;Tripodi et al. 30;Pai et al. 2746– 55;Casas et al. e6686;Topic, Dodig, and Zoricic-Letoja 103– 8;Vinton et al. 215– 21;Alvarez-Leon et al. 876–83;Hesseling et al. 840–6;Adetifa et al. 122;Brodie et al. 869– 74;Porsa, Cheng, and Graviss 714–9;Kik et al. 820–8;Zellweger et al. 1242–7;Arend et al. 618–27;Diel et al. 1010–8)

Загальний діапазон узгодження становив 46,6-94%. Значення каппа дорівнювали 0,11-0,85.

Так

Так

Ні

-

Ні

Низька

Diel et al. (2008)2

У жодного з 25 пацієнтів, які мали позитивний ГІТ і почали лікування, не розвинувся активний ТБ. У шести з 41 пацієнтів (14,6%), які мали позитивний ГІТ, але відмовилися від лікування, пізніше розвинувся активний ТБ. У п’яти з 219 пацієнтів (2,3%), які мали позитивну пробу Манту і не лікувалися, пізніше розвинувся активний ТБ. Ці пацієнти спостерігалися протягом 2 років.

Так

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Diel et al. (2008)2

У жодного з 25 пацієнтів, які мали позитивний ГІТ і почали лікування, не розвинувся активний ТБ. У шести з 41 пацієнтів (14,6%), які мали позитивний ГІТ, але відмовилися від лікування, пізніше розвинувся активний ТБ. У п’яти з 219 пацієнтів (2,3%), які мали позитивну пробу Манту і не лікувалися, пізніше розвинувся активний ТБ. Ці пацієнти спостерігалися протягом 2 років.

Так

Ні

Ні

-

Ні

Низька

Діти розглядалися як окрема група населення.

1Результатами були діагноз «латентний ТБ» у осіб, які контактували з особами з активною формою ТБ, і конкордантність між результатами проби Манту і ГІТ.

2 Результатами були діагноз «туберкульоз» у дітей та прогностична значущість ГІТ у прогнозуванні наступного розвитку можливого активного ТБ.

Неточність означала невимірність. Були визначені наступні обмеження: надто мала кількість учасників і надто короткий період спостереження.

ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз. QFT = QuantiFERON-TB .TSPOT = T-SPOT.TB

Доказове твердження

Доказова база низької якості з 11 досліджень показала, що позитивні ГІТ сильніше асоціюються зі збільшенням дії ТБ, ніж позитивні проби Манту (КСШ = 1,54 [ДІ 95%, 1,08 – 2,19]). У цих дослідженнях, де менше 50% пацієнтів були щеплені БЦЖ, коефіцієнт співвідношення шансів становило 1,25 (ДІ 95%, 0,94-1,67), тоді як у дослідженнях, де більш ніж 50% пацієнтів були щеплені БЦЖ, воно дорівнювало 2,07 (ДІ 95%, 1,23-3,48).

Доказова база низької якості з 16 досліджень показала, що ступінь конкордантності між результатами проб Манту та ГІТ, виміряний значеннями каппа, становив від 0,11 до 0,85.

Доказова база низької якості з 1 дослідження показала, що ГІТ із більшою вірогідністю виявляють перехід до активної форми ТБ, ніж проби Манту, за дворічний період. Позитивна прогностична значущість становила відповідно 14,6% та 2,3%.

Доказова база низької якості з одного дослідження, в ході якого було проведено відстеження контактів серед 339 іммігрантів у середньому протягом 1,83 року, показала, що ГІТ і проби Манту схожі у виявленні переходу до активної форми ТБ. Позитивна прогностична значущість становила 3,1% та 3,8% для порогів проби Манту 10 мм і 15 мм та 2,8% і 3,3% для тестів QFT та T-SPOT. Негативна прогностична значущість становила відповідно 100%, 99,3%, 98% та 98,3%.

Доказова база дуже низької якості з 4 досліджень з 1636 учасниками показала дуже низькі рівні конкордантності між пробами Манту та ГІТ у групах населення, вакцинованих БЦЖ.

Від доказів до рекомендацій

Ця група включала медичних працівників, які контактували з людьми з активною формою ТБ, та осіб, які не є медичними працівниками й які через умови проживання мали близький контакт з особою з активною формою ТБ. Групі з розроблення настанови була представлена доказова база, що демонструє мета-аналіз КСШ для порівняння ГІТ із пробами Манту. Ця база була розшарована залежно від відсотка осіб, щеплених БЦЖ. Після коригування на відсоток вакцинації ГІТ показали краще КСШ, ніж проби Манту. ГРН вирішила, що, хоча ГІТ із точки зору КСШ виглядають краще, якість доказової бази є низькою й рекомендації слід в ідеалі основувати на подовжніх дослідженнях, які спрямовані на визначення позитивної та негативної прогностичної значущості особи, в якої розвивається активний ТБ.

Від доказів до рекомендацій – економіка медичної допомоги (контакти)

Медично-економічний аналіз щодо контактів був екстрапольований на цю групу населення. Цей аналіз показав, що має місце невизначеність щодо того, яка стратегія тестування є оптимальним варіантом. Тому ГРН вирішила, що слід пропонувати обидва тести й що, залежно від оперативних обставин, слід використовувати найдоречніший з них.

5.1.7 Діагностика латентного ТБ у людей з ослабленим імунітетом

Основне клінічне запитання

Яка діагностична стратегія є найбільш точною для діагностики латентного ТБ у людей з ослабленим імунітетом?

Огляд доказової бази

З 16 відібраних робіт:

  • у п’яти (Balcells et al. 2008; Jones et al. 2007; Luetkemeyer et al. 2007; Mandalakas et al. 2008; Talati et al. 2009) розглядалися особи з ВІЛ. У роботі Mandalakas et al. (2008) також розглядалася дитяча група;

  • у семи (Bartalesi et al. 2009; Cobanoglu et al. 2007; Matulis et al. 2008; Ponce de et al. 2008; Shovman et al. 2009; Soborg et al. 2009; Vassilopoulos et al. 2008) розглядалися учасники з ревматоїдним артритом або з ревматизмом чи запальним захворюванням;

  • в одному дослідженні (Richeldi et al. 2009) поєднувалися особи з ВІЛ, яким пересаджена печінка і які мають злоякісні гематологічні новоутворення;

  • в одній роботі (Manuel et al. 2007) розглядалися учасники з хронічним гепатитом;

  • в одній роботі (Piana et al. 2006) досліджувалися пацієнти гематологічного відділення з ослабленим імунітетом;

  • одне дослідження (Schoepfer et al. 2008) охоплювало людей з хворобою Крона і виразковим колітом.

Табл. 15. Діагностика латентного ТБ у людей з ослабленим імунітетом

Дослідження

Результати

(дискордантність між пробою Манту та ГІТ у 973 осіб із ВІЛ)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

П’ять досліджень

(Balcells et al. 645– 52;Luetkemeyer et al. 737–42;Talati et al. 15;Jones et al. 1190–5; Mandalakas et al. 417–23)

Загальна дискордантність 0-29,7%

Так

Так

Ні

-

Так

Низька

Дискордантність між позитивною пробою Манту та негативним ГІТ 1,8-28,6%

Дискордантність між негативною пробою Манту та позитивним ГІТ 0-29,7%

Обмеження: відсутність еталонного тесту означала, що важливі міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість була зазначена у структурі досліджень: хоча всі дослідження були експериментальними, деякі були міжгруповими, а деякі – ретроспективними. Деякі дослідження були за структурою прогностичними, деякі – діагностичними, а деякі – комбінацією цих двох. Неточність означала невимірність. Інші фактори: вимірювання діагностичної значущості тестів у цій групі було ускладнено тим, що ефективність тестів залежала від імунної активності учасників.

ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз.

Табл. 16. Діагностика латентного ТБ у дітей з ослабленим імунітетом

Дослідження

Результати

(дискордантність між пробою Манту та ГІТ у 23 дітей з ВІЛ середнім віком 4,4 роки (діапазон 1,1-11,1 років)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Одне дослідження

Mandalakas et al. 417–23

Загальна дискордантність 0-39,1%

Так

Ні

Ні

-

Так

Низька

Дискордантність між позитивною пробою Манту та негативним ГІТ 13-25%

Дискордантність між негативною пробою Манту та позитивним ГІТ 0-39,1%

Обмеження: відсутність еталонного тесту означала, що важливі міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неточність означала невимірність. Інші фактори: вимірювання діагностичної значущості тестів у цій групі було ускладнено тим, що ефективність тестів залежала від імунної активності учасників.

ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз.

Табл. 17. Діагностика латентного ТБ у людей з ослабленим імунітетом (невизначені результати)

Дослідження

Результати

(невизначені результати ГІТ у людей з ВІЛ)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Три дослідження

Luetkemeyer et al. 737–42;Talati et al. 15;Jones et al. 1190–95

1,83-17,87%

Так

Так

Ні

-

Так

Низька

Співвідношення шансів для невизначених результатів, скориговане на кількість клітин CD4:

менше 100 клітин/мм3 4,8 (ДІ 95%, 1,55-4,75), 34,81 (ДІ 95%, 7,98-151,89)

менше 200 клітин/мм3 3,6 (ДІ 95%, 1,9-6,8), 47,58 (ДІ 95%, 5,89-384,5)

Так

Так

Ні

-

Так

Низька

Обмеження: відсутність еталонного тесту означала, що важливі міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість була зазначена у структурі досліджень: хоча всі дослідження були експериментальними, деякі були міжгруповими, а деякі – ретроспективними. Деякі дослідження були за структурою прогностичними, деякі – діагностичними, а деякі – комбінацією цих двох. Неточність означала невимірність. Інші фактори: вимірювання діагностичної значущості тестів у цій групі було ускладнено тим, що ефективність тестів залежала від імунної активності учасників.

ДІ = довірчий інтервал. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз.

Табл. 18. Діагностика латентного ТБ у людей з ревматоїдним артритом і ослабленим імунітетом

Дослідження

Результати

(дискордантність між ГІТ та пробою Манту у 1121 особи)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Сім досліджень щодо людей з ревматоіїдним артритом

(Vassilopoulos et al. 1271– 6;Ponce de et al. 776– 81;Bartalesi et al. 586– 93;Cobanoglu et al. 1177– 82;Soborg et al. 1876–84; Matulis et al. 84–0;Shovman et al. 1427–32)

Загальна дискордантність 12,2-44,3%

Так

Так

Ні

-

Так

Низька

Дискордантність між позитивною пробою Манту та негативним ГІТ 5,9-47,5%

Дискордантність між негативною пробою Манту та позитивним ГІТ 1,6-23,7%

Обмеження: відсутність еталонного тесту означала, що важливі міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість була зазначена у структурі досліджень: хоча всі дослідження були експериментальними, деякі були міжгруповими, а деякі – ретроспективними. Деякі дослідження були за структурою прогностичними, деякі – діагностичними, а деякі – комбінацією цих двох. Неточність означала невимірність. Інші фактори: вимірювання діагностичної значущості тестів у цій групі було ускладнено тим, що ефективність тестів залежала від імунної активності учасників.

ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз.

Табл. 19. Діагностика латентного ТБ у людей з ослабленим імунітетом (зв'язок між факторами ризику та позитивним результатом тесту)

Дослідження

Результати

(особи з ревматоїдним артритом)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

Два дослідження

Soborg et al. 1876-84; Matulis et al. 84-90

Лікування кортикостероїдами: СШ з ГІТ 1,11 (ДІ 95%, 0,30-4,14); ВР з ГІТ 0,5 (ДІ 95%, 0,1-1,6)

Без лікування кортикостероїдами: СШ з пробою Манту 0,74 (ДІ 95%, 0,32-1,72); ВР з пробою Манту 0,4 (ДІ 95%, 0,1-1,0)

Так

Так

Ні

-

Так

Низька

Лікування протиревматичними препаратами, які модифікують захворювання: СШ з ГІТ 2,34 (ДІ 95%, 0,52-10,6); ВР з ГІТ 0,7 (ДІ 95%, 0,3-1,7)

Без лікування протиревматичними препаратами, які модифікують захворювання: СШ з пробою Манту 0,75 (ДІ 95%, 0,32-1,77); ВР з пробою Манту 1,3 (ДІ 95%, 0,7-2,3)

ВР з пробою Манту 1,5 (ДІ 95%, 0,7-2,9)

Обмеження: відсутність еталонного тесту означала, що важливі міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість була зазначена у структурі досліджень: хоча всі дослідження були експериментальними, деякі були міжгруповими, а деякі – ретроспективними. Деякі дослідження були за структурою прогностичними, деякі – діагностичними, а деякі – комбінацією цих двох. Неточність означала невимірність. Інші фактори: вимірювання діагностичної значущості тестів у цій групі було ускладнено тим, що ефективність тестів залежала від імунної активності учасників.

ДІ = довірчий інтервал. ГІТ = гамма-інтерферон-тест. СШ = співвідношення шансів. ВР = відносний ризик. ТБ = туберкульоз.

Табл. 20. Діагностика латентного ТБ у людей з гематологічними захворюваннями й ослабленим імунітетом

Дослідження

Результати

(дискордантність між ГІТ та пробою Манту у 380 осіб з гематологічними захворюваннями)

Обмеження

Неузгодженість

Опосередкованість

Неточність

Інші фактори

Якість

3 дослідження

(Piana et al. 31– 4;Manuel et al. 2797–801; Richeldi 2009 et al. 198–204 )

Загальна дискордантність 9-32,2%

Так

Так

Ні

-

Так

Низька

Дискордантність між позитивною пробою Манту та негативним ГІТ 2,6-8,5%

Дискордантність між негативною пробою Манту та позитивним ГІТ 6,4-29,6%

Обмеження: відсутність еталонного тесту означала, що важливі міри впливу на чутливість і специфічність визначити неможливо. Неузгодженість була зазначена у структурі досліджень: хоча всі дослідження були експериментальними, деякі були міжгруповими, а деякі – ретроспективними. Деякі дослідження були за структурою прогностичними, деякі – діагностичними, а деякі – комбінацією цих двох. Неточність означала невимірність. Інші фактори: вимірювання діагностичної значущості тестів у цій групі було ускладнено тим, що ефективність тестів залежала від імунної активності учасників.

ГІТ = гамма-інтерферон-тест. ТБ = туберкульоз.

Доказове твердження

Доказова база низької якості з 5 досліджень показала, що ступінь дискордантності між ГІТ і пробами Манту у 973 дорослих із ВІЛ коливався від 0 до 29,7% для негативних проб Манту/позитивних ГІТ і від 1,8 до 28,6% для позитивних проб Манту/негативних ГІТ.

Доказова база низької якості з одного дослідження показала, що у 23 дітей з ВІЛ (середній вік 4 роки) дискордантність між позитивними пробами Манту та негативними ГІТ коливалася від 13 до 25%, а між негативними пробами Манту та позитивними ГІТ – від 0 до 39,1% за схожої загальної дискордантності.

Доказова база низької якості з 3 досліджень показала, що відсоток невизначених результатів ГІТ у 837 осіб з ВІЛ коливався від 1,83 до 17,87%. Відсоток невизначених результатів був значно вищим у тих, у кого кількість CD4 нижче 200 клітин на мм3.

Доказова база низької якості з 7 досліджень показала, що у 1121 осіб з ревматоїдним артритом загальна дискордантність між ГІТ і пробами Манту становила від 5,9 до 47,5% для позитивних проб Манту/негативних ГІТ і від 1,6 до 23,7% для негативних проб Манту/позитивних ГІТ.

Доказова база низької якості з двох досліджень показала, що рівень дискордантності у пацієнтів з такими захворюваннями, як хронічний гепатит, неходжкинська лімфома, множинна мієлома, гостра мієлоїдна лейкемія і хронічна мієлома, становив від 6,4 до 29,6% для негативних проб Манту/позитивних ГІТ і від 2,6 до 8,5% для позитивних проб Манту/негативних ГІТ.

Від доказів до рекомендацій

ГРН відзначила, що важливо розрізняти групи людей з ослабленим імунітетом. Група погодилася, що ступінь і тип імуносупресії також важливі. Було висловлено загальну думку про те, що якість доказової бази низька. Мала місце значна дискордантність між тестами у групі населення з ослабленим імунітетом, але в цілому ГІТ можуть визначати позитивні випадки латентної ТБ інфекції достовірніше, ніж проби Манту, проте значущість таких тестів варіюється залежно від характеру та ступеня імуносупресії. Група обговорила стратифікацію деяких із

досліджень щодо людей з ВІЛ за кількістю CD4 і на основі представленої доказової бази погодилася, що кількість CD4 менше 200 клітин/мм3 істотно пов’язана з невизначеним результатом. Група також упевнена, що людей з ВІЛ, у яких кількість CD4 дорівнює 500 клітин/мм3 або більше, слід тестувати так само, як імунокомпетентних, тому що ці тести для цих двох груп людей працюють однаково. Доказова база, де б розглядався вплив конкретних препаратів проти фактору некрозу пухлини альфа на діагностику латентного ТБ, не була визначена.

Від доказів до рекомендацій – економіка медичної допомоги (ослаблення імунітету)

Для цієї групи пацієнтів медично-економічне моделювання не проводилося. Проте, моделювання для контактів і людей з країн із високим рівнем поширеності ТБ показало, що високі коефіцієнти перетворення латентного ТБ на активний та гірші наслідки призвели б до підвищення економічної ефективності оцінок для стратегій тестування.

5.1.8 Скринінг медичних працівників на латентний ТБ

Основне клінічне запитання

Якою є результативність скринінгу медичних працівників за допомогою ГІТ?

Огляд доказової бази

Хоча дослідження, що охоплювали медичних працівників, аналізувалися в рамках запитання про відстеження контактів (розділ 5.1.6), ГРН порекомендувала розглянути скринінг медичних працівників окремо. Це було обумовлено тим, що, на думку ГРН, ця сфера охоплення відкрита для тлумачення щодо перевірки перед прийманням на роботу до NHS. Було важко визначити дослідження, де проводився скринінг медичних працівників на латентний ТБ. Дослідженнями хорошої якості були б ті дослідження, де учасники, які пройшли скринінг на латентний ТБ і отримали пропозицію щодо належного лікування, порівнювалися б учасниками, які цього не зробили, з наступним спостереженням з метою визначити, в кого розвинувся активний ТБ. Такі дослідження визначені не були.

Для критичної оцінки були відібрані п’ять досліджень. З них:

• у двох (Alvarez-Leon et al. 2009; Harada et al. 2006) розглядалися існуючі працівники;

у двох (Cummings et al. 2009; Hotta et al. 2007) розглядалися новоприйняті працівники;

у двох (Harada et al. 2006; Hotta et al. 2007) більшість учасників були щеплені БЦЖ;

у трьох (Alvarez-Leon et al. 2009; Hotta et al. 2007; Zhao et al. 2009) було визначено конкордантність і дискордантність.

Доказова база з цих скринінгових досліджень мала дуже низьку якість. Більшість питань уже розглядалася і аналізувалася у запитанні щодо відстеження контактів. Зведення доказової бази подано у табл. 21.

Табл. 21. Результативність ГІТ для скринінгу медичних працівників

Дослідження

Вакцинація БЦЖ

Медичні

працівники

Дискордантність між позитивною пробою Манту та негативним ГІТ

Дискордантність між негативною пробою Манту та позитивним ГІТ

Cummings et al.

93% не повідомили про вакцинацію БЦЖ

Новоприйняті

Не визначена

Не визначена

Harada et al.

95%

Існуючі працівники

Не визначена

Не визначена

Zhao et al.

Не зазначено

Не зазначені

25%

0%

Hotta et al.

Більшість БЦЖ

Новоприйняті

56,5%

0%

Alvarez-Leon et al.

35,1%

Існуючі працівники

4%

2%

БЦЖ = вакцина Кальметта-Герена. ГІТ = гамма-інтерферон-тест.

Доказові твердження

Доказова база з трьох робіт низької якості показала, що за дослідженням серед 381 медичних працівників існує більша дискордантність між позитивними пробами Манту та негативними результатами ГІТ, ніж між негативними пробами Манту й позитивними результатами ГІТ. Дискордантність між негативними пробами Манту та позитивними ГІТ була дуже низькою (менше 2%). Деякі з цих медичних працівників були новоприйнятими. Охоплення вакцинацією БЦЖ та її строки варіювалися. У двох інших дослідженнях цифри дискордантності не були наведені.

Від доказів до рекомендацій

ГРН погодилася, що рівень доказової бази для скринінгових досліджень низький. Вона також зазначила, що медичні працівники потраплятимуть до категорії людей з країн із високим рівнем поширеності або осіб, які контактували з особою з активною формою ТБ. ГРН надала рекомендації на основі доказової бази щодо цих груп населення. Для медичних працівників з ослабленим імунітетом застосовувалися рекомендації, розроблені для групи з ослабленим імунітетом.

Економіка медичної допомоги – відстеження контактів медичних працівників (цей розділ стосується також діагностики латентного ТБ у людей, які знаходяться у близькому контакті з особою, хворою на активну форму ТБ)

У цій економічній моделі використовувалися такі самі структура, витрати та значення якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, що й у моделі для дорослих із країн з високим рівнем поширеності. Проте є відмінність у оцінках точності тестів і поширеності латентної ТБ інфекції у цій когорті. Точність тестів основана на даних робіт Girardi et al. (2009) та Diel et al. (2010). В якості базового рівня поширеності використовувалася цифра 20%.

У цій моделі припускалося, що режим лікування є таким самим, що й для людей з країн із високим рівнем поширеності, а діагностика і скринінг на латентний ТБ проводилися в амбулаторних умовах.

Аналіз базового випадку для цієї групи населення показаний у табл. 22.

Табл. 22. Економічна ефективність стратегій тестування для контактів

Стратегія

Витрати (£)

Ефект (втрата РЖСЯ)

КЕДВ на 1 отриманий РЖСЯ порівняно з варіантом без тестів

Чиста грошова вигода (20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ)

Girardi et al. (2009)

Без тестів

380

9,9393

-

-

Проба Манту/ГІТ

476

9,9473

12037

£64

ГІТ

531

9,9483

16833

£29

Проба Манту

604

9,9484

24637

-£42

Diel et al. (2010)

Без тестів

380

9,9393

-

-

Проба Манту/ГІТ

445

9,9435

15174

£21

ГІТ

515

9,9473

16244

£25

Проба Манту

567

9,9447

Переважання

Переважання

КЕДВ = коефіцієнт ефективності додаткових витрат

ГІТ = гамма-інтерферон-тест

РЖСЯ = рік життя, скоригований на якість

Ці результати означають, що і проба Манту з наступним ГІТ, і окремий ГІТ є економічно ефективними варіантами тестування й що залежно від точності тесту будь-який з цих варіантів може бути оптимальним.

У табл. 23 подано аналіз чутливості щодо поширеності латентного ТБ у цій групі контактів. Коефіцієнт перетворення латентного ТБ на активний не виглядав у цій моделі істотною змінною. Результати повідомлені як чиста грошова вигода при порозі 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ.

Табл. 23. Чиста грошова вигода при 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ для різних рівнів поширеності та джерел точності тестів при відстеженні контактів

Поширеність

Проба Манту/ГІТ

ГІТ

Проба Манту

Girardi et al. (2009)

0,01

-36

-97

Переважання

0,05

-15

-71

Переважання

0,1

11

-37

Переважання

0,15

38

-4

-83

0,2

64

29

-42

0,25

90

62

-1

0,3

116

95

40

Diel et al. (2010)

0,01

-31

-85

Переважання

0,05

-20

-61

Переважання

0,1

-7

-33

Переважання

0,15

7

-3

Переважання

0,2

21

25

Переважання

0,25

34

54

Переважання

0,3

48

83

Переважання

Для того, щоб тестування було економічно ефективним, при 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ поширеність повинна бути більше 10%. При 30000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ найнижчий рівень поширеності, за якого тестування залишається економічно ефективним, становить 6%. У моделі для відстеження контактів перетворення латентного ТБ на активний було реалізовано відносним ризиком (деталі див. у додатку L до настанови 2006 року). Результати у вигляді чистої грошової вигоди при 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ представлені у табл. 24.

Табл. 24. Чиста грошова вигода при 20000 ф.ст. на 1 отриманий РЖСЯ для різних коефіцієнтів перетворення та джерел точності тестів при відстеженні контактів

Коефіцієнт перетворення латентного ТБ на активний

Проба Манту/ГІТ

ГІТ

Проба Манту

Girardi et al. (2009)

0

18

-23

-96

1

29

-10

-82

2

41

3

-69

3

52

16

-56

4

64

29

-42

5

75

42

-29

6

87

55

-16

Diel et al. (2010)

0

-3

-20

Переважання

1

3

-9

Переважання

2

9

2

Переважання

3

15

14

Переважання

4

21

25

Переважання

5

27

36

Переважання

6

32

48

Переважання

Ці результати означають: якщо ризик переходу латентного ТБ в активну форму високий, то результати щодо економічної ефективності покращуються для всіх варіантів.

Ці результати також означають, що ГІТ або проба Манту/ГІТ може бути оптимальним варіантом, але це сильно залежить від поширеності латентного ТБ у даній групі населення.

Від доказів до рекомендацій – економіка медичної допомоги (медичні працівники та скринінг)

Тестування медичних працівників, які мали контакт з особою з активним ТБ, має проводитися згідно з рекомендаціями для всіх людей, які мали контакт з такою особою.

Спеціального медично-економічного моделювання для цієї групи населення не проводилося. Проте, доказова база з аналізу осіб із країн з високим рівнем поширеності та відстеження контактів показує, що ці стратегії тестування можуть бути економічно ефективними, тому що результати зараження ТБ медичного працівника можуть бути більш серйозними, ніж просто дорослої людини. Отже, враховуючи невизначеності моделі та відмінності у місцевих обставинах, слід пропонувати обидва тести.

Від доказів до рекомендацій – висновки

ГІТ продемонстрували незначні докази того, що на них впливає раніше зроблене щеплення БЦЖ, показавши при цьому сильнішу кореляцію з категоріями дії, ніж проби Манту. Це було видно у групах із високим рівнем поширеності та у групах, які контактували з особою з активним ТБ. Специфічність ГІТ виглядала кращою, а потенціал для хибних позитивних результатів був меншим. Ані для проб Манту, ані для ГІТ визначити відсоток хибних негативних результатів було неможливо. На думку ГРН, у деяких людей з хибними негативними результатами розвиватиметься активний ТБ, що зменшить економічну ефективність вакцинації та лікування латентної ТБ інфекції.

Високоякісні перспективні дослідження осіб з латентним ТБ (діагностованим позитивними ГІТ), виявлених при відстеженні контактів і скринінгу новоприбулих, ще не проведені, тому неможливо визначити, в якої частки таких осіб розвинулося клінічне захворювання.

Економічне моделювання проводилося для різних стратегій – від відсутності будь-яких дій до двоетапної стратегії, яка включала проби Манту з наступними гамма-інтерферон-тестами або послідовні ГІТ. З цих варіантів модель продемонструвала більшу підтримку – виходячи з економічної ефективності – двоетапного підходу, де спочатку проводиться проба Манту, а потім, для підтвердження позитивності, гамма-інтерферон-тест. Члени ГРН також підтримали цей висновок на підставах клінічної корисності та здійсненності.

В оцінених дослідженнях ГІТ показують сильнішу кореляцію з дією ТБ, ніж проби Манту. Дискордантність між позитивною пробою Манту і негативним ГІТ більшою частиною можна пояснити раніше проведеною вакцинацією БЦЖ. ГРН погодилася, що за відсутності подовжніх досліджень хорошої якості відносна перевага ГІТ над пробою Манту у визначенні потреби в лікуванні латентної інфекції не є певною. Проте група надала рекомендації щодо груп населення, для яких, на її думку, ГІТ мають явну перевагу, особливо у випадках, де ГІТ зменшуватимуть невизначеність діагнозу за пробами Манту.

Для інших груп, таких як в’язні/персонал тюрем і будинки для людей похилого віку, додаткова доказова база не оглядалася. Проте, на думку ГРН, ці тести мають бути так само результативними, як і для будь-яких інших дорослих.

5.1.9Доказові твердження

Результати тестів і дія ТБ

В одному британському дослідженні{17} здорових дорослих у закладі відстеження контактів результати ГІТ (аналіз ESAT-6 за методикою ELISPOT) мали сильний позитивний зв'язок зі збільшенням інтенсивності контакту (СШ 9,0 на одиницю збільшення інтенсивності, ДІ 95%, 2,6-31,6, p=0,001), тоді як результати проби Манту мали слабкіший зв'язок з інтенсивністю контакту (СШ 1,9, ДІ 95%, 1,0-3,5, p=0,05). (2)

У дослідженні{11} учнів тієї ж британської школи, що й в індексному випадку, віком 11-15 років шанси на позитивний результат тесту для кожного збільшення по чотирьох стратифікованих групах дії збільшувалися у 2,78 рази (ДІ 95%, 2,22-3,48, p<0,0001) для ГІТ (ESAT-6/CFP10 ELISPOT) і у 2,33 рази (ДІ 95%, 1,88-2,88, p<0,0001) – для проби Манту. ГІТ набагато краще корелював зі збільшенням дії по чотирьох зазначених групах, ніж проба Манту (p=0,03). Шанси на позитивний результат ГІТ зростали у 2,51 рази (ДІ 95%, 1,58-3,99, p<0,0001) з кожним тижнем безпосередньої дії, що було значно вище (p=0,007), ніж для проби Манту (СШ 1,30, ДІ 95%, 1,10-1,54, p=0,002). (2)

Серед контактів індексних випадків у Гамбії{13} зі збільшенням дії M. tuberculosisвідсоток учасників, які показали позитивну пробу Манту й негативний результат ГІТ (ESAT-6/CFP-10 ELISPOT), збільшився з 11% тих, хто спить в окремому будинку від індексного випадку, до 32% тих, хто спить в одній кімнаті з індексним випадком (p<0,001). (3)

Серед контактів індексного випадку в італійському пологовому будинку{19} шанси на позитивний результат тесту для кожного збільшення по чотирьох стратифікованих групах дії (від відсутності помітного контакту до контактів удома) зростали у 1,93 рази (ДІ 95%, 1,11-3,35, p=0,020) для ГІТ (аналіз ESAT-6/CFP-10 ELISPOT), але для проби Манту значної кореляції не спостерігалося. (3)

У Кореї, де вакцинація БЦЖ є обов’язковою, {15} в одному дослідженні було встановлено, що шанси на позитивний результат тесту у розрахунку на одиничне збільшення дії по чотирьох групах зростали у 5,31 рази (ДІ 95%, 3,62-7,79) для ГІТ (QuantiFERON-TB Gold) і у 1,52 рази (ДІ 95%, 1,2-1,91) для проби Манту (p<0,001). (2)

Результати тестів і статус БЦЖ

Здорові дорослі у закладі відстеження контактів у Великій Британії{17} мали результати ГІТ(аналіз ESAT-6 за методикою ELISPOT), які не корелювали зі статусом вакцинації БЦЖ, тоді як результати проб Манту з набагато більшою вірогідністю були позитивними у контактів, вакцинованих БЦЖ (СШ 12,1, ДІ 95% 1,3-115,7, p=0,03). (2)

В учнів тієї ж британської школи, що й в індексному випадку{11}, віком 11-15 років результати ГІТ (ESAT-6/CFP10 ELISPOT) не показали значного зв’язку зі статусом вакцинації БЦЖ, проте діти, щеплені БЦЖ з набагато більшою вірогідністю мали вищі показники проби Гіффа, ніж невакциновані діти (p=0,002). (2)

У британському дослідженні{16} здорових домашніх контактів і здорових контрольних учасників, які не зазнали дії ТБ, клітини, що секретують гамма-інтерферон, специфічні до пептидів (ESAT-6), були виявлені у 85% здорових домашніх контактів, які показали позитивний результат туберкулінового тесту. Жоден з контрольних учасників, які не зазнали дії ТБ, не відреагував на цей ГІТ, навіть при тому, що всі контрольні учасники, які не зазнали дії ТБ, були вакциновані БЦЖ. (3)

Студенти-медики австралійського походження (або народжені в іншій країні з низьким рівнем поширеності ТБ) з негативною пробою Манту{14} і без вакцинації БЦЖ та відомого контакту з джерелом ТБ, були вакциновані БЦЖ, а через п’ять місяців знов перевірені. Рівні гамма-інтерферону, стимульовані ESAT-6 (за допомогою тесту ESAT-6 QuantiFERON), були дуже низькими або невизначуваними в усіх студентів як до, так і після вакцинації. З цих студентів у 46% реакція Манту становила 0-4 мм, а у 54% - 5 мм та більше. У 13 відсотків результат дорівнював 10 мм та більше. Згідно з чинними в Австралії правилами один студент із результатом 16 мм був визначений як такий, у якого проба Манту дає підстави вважати наявність інфекції M. tuberculosis. (3)

Під час спалаху ТБ у Данії учні старшої школи{9}, які мали інтенсивні контакти з індексним випадком і не були вакциновані БЦЖ, показали узгодженість між результатами проби Манту та ГІТ (QuantiFERON-TB Gold) на рівні 93% (ДІ 95%, 86-100%). У групі з низьким рівнем контактів це становило 95% (ДІ 95%, 88-102%), а загальна узгодженість між двома тестами становила 94% (ДІ 95%, 89-99%) для всіх об’єктів, яким були проведені тести. Значення каппа становило 0,866, що означає високу узгодженість між двома тестами. (3)

В італійському дослідженні{19} контактів індексного випадку в пологовому будинку результати ГІТ (ESAT-6/CFP-10 ELISPOT) виявилися незалежними від статусу вакцинації БЦЖ. (3)

В італійському дослідженні ГІТ приписувалися лікарями стаціонарним або амбулаторним хворим без впливу з боку дослідників.{12} Після виключення невизначених результатів узгодженість між результатами ГІТ (QuantiFERON-TB Gold) і проб Манту виявилася значно нижчою серед вакцинованих пацієнтів, ніж серед невакцинованих (41,5% проти80,3%, p<0,0001). (3)

В дослідженні медичних працівників, проведеному в Індії{18} (де спостерігається високий рівень поширеності нетуберкульозних мікобактерій), вакцинація БЦЖ не була пов’язана з позитивністю результатів проб Манту або ГІТ (QuantiFERON-TB Gold). (3)

Невизначені результати тестів

В італійському дослідженні{12} встановлено, що невизначені результати ГІТ (QuantiFERON-TB Gold) дуже надмірно представлені у пацієнтів із негативною пробою Манту (28,6% проти6,6% у туберкулінпозитивних пацієнтів, p<0,001) і частіше зустрічаються у пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, ніж у тих, хто таке лікування не проходить (СШ 3,35, ДІ 95% 1,84-6,08, p<0,0001). Імуносупресивна терапія була визначена як протиракова хіміотерапія, прийняття системних стероїдів або препаратів проти фактору некрозу пухлини альфа на момент тестування. (3)

5.1.10 Економіка медичної допомоги – 2006 р.

Модель прийняття рішень використовувалася для порівняння очікуваної економічної ефективності чотирьох стратегій тестування латентної інфекції в контексті програми відстеження контактів в Англії та Уельсі. Порівнювалися наступні стратегії:

  • проба Манту/ГІТ;

  • проба Манту з наступним ГІТ для пацієнтів із позитивною пробою Манту;

  • без тестів (тільки інформування і консультація).

Припускалося, що лікування проводиться за чинними правилами, з відповідною терапією для тих, у кого діагностовано активний ТБ або підтверджено тестами латентний ТБ, та необхідною вакцинацією БЦЖ для інших. В аналізі не порівнювалися різні типи шкірних тестів або ГІТ.

Дана модель є деревом рішень, яке не враховує динаміку передачі захворювання у групі населення. Замість цього для простоти припускалося, що кожний первинний випадок активного захворювання пов'язаний з фіксованою кількістю вторинних випадків. Ймовірно, це є доречним припущенням при порівнянні тестів із схожою чутливістю, тому що абсолютна різниця у хибних негативних результатах і, отже, у можливостях передачі всередині спільноти, буде малою. Разом з тим, оцінки відносної економічної ефективності відстеження контактів як такого є менш стійкими, тому до них слід ставитися з обережністю.

Були зроблені різні припущення щодо епідеміології та ймовірної конкордантності з програмами тестування і лікування. Слід зазначити, однак, що ці фактори змінюватимуться з контекстом відстеження контактів. Крім того, має місце відчутна невизначеність щодо відносної точності проби Манту та ГІТ, а також стосовно деяких інших параметрів моделі. Всюди, де можливо, вхідні параметри та припущення основувалися на емпіричних доказах, але деякі ключові параметри оцінювалися економістом у галузі охорони здоров’я та ГРН.

Економічна ефективність стратегій тестування при відстеженні контактів

Економічний аналіз за базовим варіантом дає підстави вважати, що двоетапна стратегія (проба Манту/ГІТ) потрапляє у діапазон, який зазвичай вважається «економічно ефективним», приблизно 26000 ф.ст. на 1 отриманий рік життя, скоригований на якість (РЖСЯ). Порівняно з ним ГІТ не є економічно ефективним (понад 150000 ф.ст. на отриманий РЖСЯ). Проба Манту є як менш результативною, так і більш дорогою, ніж усі інші варіанти (щодо неї має місце «переважання»).

Варіація в оптимальній стратегії в контексті відстеження контактів

Результати економічного аналізу сильно залежали від контексту схеми відстеження контактів – при когорті контактів з більш високим ризиком очікувані вигоди завчасної діагностики активних випадків, лікування латентної інфекції та вакцинації будуть більшими. При рівні поширеності приблизно менше 10% жодна зі стратегій тестування є економічно ефективною. При проміжних рівнях поширеності (приблизно від 10% до 40%) економічно ефективною є двоетапна стратегія «проба Манту/ГІТ». При поширеності вище 40% найбільш економічно ефективним варіантом є власне ГІТ.

Табл. 25. Економічна ефективність діагностичних стратегій

Поширеність інфекції

Стратегія

Витрати (£)

Ефект (втрата РЖСЯ)

КЕДВ7на 1 отриманий РЖСЯ)

0

Без тестів

£31

0,00409

Проба Манту/ГІТ

£58

0,00394

£178835

ГІТ

£102

0,00394

(Переважання)

Проба Манту

£139

0,00404

(Переважання)

10%

Без тестів

£191

0,02533

Проба Манту/ГІТ

£240

0,02323

£23351

ГІТ

£282

0,02290

£126813

Проба Манту

£314

0,02310

(Переважання)

20%

Без тестів

£351

0,04658

Проба Манту/ГІТ

£423

0,04252

£17575

ГІТ

£463

0,04185

£60073

Проба Манту

£489

0,04217

(Переважання)

30%

Без тестів

£512

0,06782

Проба Манту/ГІТ

£605

0,06182

£15553

ГІТ

£643

0,06081

£38081

Проба Манту

£664

0,06123

(Переважання)

40%

Без тестів

£672

0,08907

Проба Манту/ГІТ

£788

0,08111

£14522

ГІТ

£824

0,07976

£27132

Проба Манту

£838

0,08029

(Переважання)

50%

Без тестів

£832

0,11031

Проба Манту/ГІТ

£970

0,10040

£13898

ГІТ

£1005

0,09872

£20578

Проба Манту

£1013

0,09936

(Переважання)

Невизначеність щодо оптимальної стратегії тестування при відстеженні контактів

У результатах економічного аналізу мав місце високий ступінь невизначеності. Результати були дуже чутливі до припущень щодо відносної точності двох типів тестів, ризику існуючого і майбутнього ТБ у когорті, рівня передачі ширшому населенню, а також до очікуваної чистої вигоди уникнення кожного активного випадку ТБ.

5.1.11 Від доказів до рекомендацій

ГІТ продемонстрували незначні докази того, що на них впливає раніше зроблене щеплення БЦЖ, показавши при цьому сильнішу кореляцію з категоріями дії, ніж проби Манту. Це було видно у групах із низьким рівнем поширеності, серед побутових контактів та у ситуаціях спалахів. Специфічність ГІТ виглядала кращою, а потенціал для хибних позитивних результатів був меншим. Ані для проб Манту, ані для ГІТ визначити відсоток хибних негативних результатів було неможливо. У деяких людей з хибними негативними результатами розвиватиметься активний ТБ, що зменшить економічну ефективність вакцинації та лікування латентної ТБ інфекції.

Перспективні дослідження осіб з латентним ТБ (діагностованим позитивними ГІТ), виявлених при відстеженні контактів і скринінгу новоприбулих, ще не проведені, тому неможливо визначити, в якої частки таких осіб розвинулося клінічне захворювання.

Економічне моделювання проводилося для різних стратегій – від відсутності будь-яких дій до двоетапної стратегії, яка включала пробу Манту з наступними гамма-інтерферон-тестами або послідовні ГІТ. З цих варіантів модель продемонструвала більшу підтримку – виходячи з економічної ефективності – двоетапного підходу, де спочатку проводиться проба Манту, а потім, для підтвердження позитивності, гамма-інтерферон-тест. Члени ГРН також підтримали цей висновок на підставах клінічної корисності та здійсненності.

РЕКОМЕНДАЦІЇ – Часткове оновлення, 2011 р.

Ці рекомендації оновлюють і замінюють рекомендацію Р1 з Клінічної настанови 33.

Діагностика латентного ТБ

Р1 Пропонувати пробу Манту згідно з «Зеленою книгою»8 для діагностики латентного ТБ у людей, які:

  • мають вік 5 років і старше та перебувають у побутовому контакті з хворими на активну форму ТБ;

  • перебувають у непобутовому контакті (в іншому близькому контакті, наприклад, на підприємствах і в школах).

Р2 Розглядати питання проведення гамма-інтерферон-тестів для осіб, у яких проба Манту показує позитивні результати, або осіб, для яких проба Манту може бути менш достовірною, наприклад, вакцинованих БЦЖ.

Р3 Якщо результати проби Манту не дозволяють зробити остаточний висновок, направляти особу до спеціаліста з ТБ.

Новоприбулі з країн із високим рівнем захворюваності

Р4 Пропонувати пробу Манту дітям віком 5-15 років. При позитивному результаті зробити гамма-інтерферон-тест.

8 У цій настанові «Зелена книга» - це публікація 2006 р. ‘Immunisation against infectious disease’, видана Міністерством охорони здоров’я (її можна знайти на веб-сайті http://www.dh.gov.uk). «Зелена книга» містить відомості про людей, які можуть мати ослаблену реакцію на туберкуліновий шкірний тест.

Р5 Пропонувати людям віком 16-35 років або тільки гамма-інтерферон-тест, або подвійну стратегію. Для людей старше 35 років ураховувати індивідуальні ризики та переваги ймовірного наступного лікування, перш ніж пропонувати тестування. (Щодо інших груп, наприклад осіб з ослабленим імунітетом, див. інші розділи.)

Р6 Пропонувати пробу Манту як первинний діагностичний тест латентної ТБ інфекції у дітей менше 5 років, які нещодавно прибули з країни з високим рівнем захворюваності. Якщо первинний тест є позитивний (ураховуючи відомості щодо БЦЖ):

направити до спеціаліста з ТБ на предмет виключення активного захворювання та розглянути питання про лікування латентного ТБ.

Діти, які перебувають у побутовому контакті, віком 2-5 років

Щодо дітей менше 2 років див. Р83-85

Р7 Пропонувати пробу Манту як первинний діагностичний тест латентної ТБ інфекції у дітей, які перебувають у побутовому контакті, віком 2-5 років. Якщо первинний тест позитивний, то, враховуючи відомості щодо БЦЖ:

  • направити до спеціаліста з ТБ на предмет виключення активного захворювання та

  • розглянути питання про лікування латентного ТБ.

Р8 Якщо первинна проба Манту негативна, але дитина контактує з хворим, позитивним за мазком мокротиння, запропонувати через 6 тижнів гамма-інтерферон-тест і повторити пробу Манту для підвищення чутливості (для зменшення хибних негативних результатів).

Контакти – ситуація спалаху

Р9 У ситуації спалаху захворювання, коли може бути необхідним скринінг великих кількостей людей, розглянути проведення одного гамма-інтерферон-тесту для осіб віком 5 років і старше.

Люди з ослабленим імунітетом

Р10 Якщо підозрюється латентний ТБ у дітей з ослабленим імунітетом, направляти до спеціаліста з ТБ.

Р11 Для людей з ВІЛ та кількістю CD4 менше 200 клітин/мм3 пропонувати гамма-інтерферон-тест і одночасно пробу Манту. Якщо будь-який з цих тестів позитивний:

  • провести клінічну оцінку для виключення активного ТБ та

  • розглянути питання про лікування латентного ТБ.

Р12 Для людей з ВІЛ та кількістю CD4 200-500 клітин/мм3 пропонувати тільки гамма-інтерферон-тест або ГІТ і одночасно пробу Манту. Якщо будь-який з цих тестів позитивний:

  • провести клінічну оцінку для виключення активного ТБ та

  • розглянути питання про лікування латентного ТБ.

Р13 Для інших людей з ослаблених імунітетом пропонувати тільки гамма-інтерферон-тест або ГІТ і одночасно пробу Манту. Якщо будь-який з цих тестів позитивний:

  • провести клінічну оцінку для виключення активного ТБ та

  • розглянути питання про лікування латентного ТБ.

Медичні працівники

Р14 Пропонувати пробу Манту новим працівникам NHS, які контактуватимуть з пацієнтами або клінічними матеріалами, якщо ці працівники:

  • є новоприбулими з країн із високим рівнем захворюваності та

  • не вакциновані БЦЖ (наприклад, якщо вони не мають рубця, інших документів або достовірної історії) 9.

Р15 Якщо проба Манту негативна, див. у «Зеленій книзі» настанови з імунізації БЦЖ. Якщо проба Манту позитивна, запропонувати гамма-інтерферон-тест.

Р16 Пропонувати гамма-інтерферон-тест новим працівникам NHS, які нещодавно прибули з країн із високим рівнем захворюваності або які мали контакт із пацієнтами в умовах із високим рівнем поширеності ТБ.

Р17 Медичних працівників з ослабленим імунітетом слід перевіряти так само, як і інших людей з ослабленим імунітетом.

Важкодоступні групи

Р18 Пропонувати людям з важкодоступних груп тільки гамма-інтерферон-тест.

9 Якщо є достовірні докази вакцинації БЦЖ, див. «Зелену книгу».

5.2Діагностика активного туберкульозу

5.2.1Клінічний вступ

Ознаки та симптоми ТБ органів дихання

Первинний туберкульоз органів дихання часто проходить без симптомів, але про те, що інфікування відбулося, свідчить розвиток позитивного туберкулінового шкірного тесту або гамма-інтерферон-тесту крові. Найважливіший фактор у постановці діагнозу – відомості про нещодавні контакти з хворим на ТБ. Іноді конверсія туберкуліну супроводжується вузликовою еритемою або фліктенкулярним кон’юнктивітом. Збільшення середостінних лімфатичних вузлів як елемент первинного комплексу іноді може продовжитися або призвести до прориву у бронхах, через що виникає колапс периферичної ділянки легенів або бронхіальне звуження, яке призводить до хрипів або закупорки з підвищенням периферичного тиску.{22}

У дітей з первинним туберкульозом такі симптоми, як зниження маси тіла або зниження маси тіла й кашель, є симптомами, пов’язаними з культурально підтвердженим ТБ. Проте, приблизно у половини дітей з первинним ТБ не буде жодних симптомів.

Пост-первинний туберкульоз на ранніх етапах може бути безсимптомним, проте незабаром розвиваються симптоми, які можуть бути конституціональними або дихальними. Поширеними конституціональними симптомами є нездужання, втрата маси тіла, лихоманка, нічна пітливість. Найбільш поширений дихальний симптом – кашель, який спочатку є сухим та непродуктивним, а пізніше може стати продуктивним, у незначній частині випадків – з кровохарканням. Пізня ознака – задишка, яка зазвичай виникає лише тоді, коли істотна частина легенів зруйнована або має місце значний плевральний випіт. Біль у грудній клітці – відносно нечастий симптом, але він може бути плевритичним, якщо є периферичні ураження, або мати тупий характер, який погано локалізується.

Проведене у Судані дослідження, в якому позитивність мазка мокротиння класифікувалася за клінічними ознаками, показало, що численні грудні симптоми позитивно корелювалися з позитивністю мазка. Крім того, чим довше зберігаються симптоми, тим більше це пов’язано з позитивністю мазка мокротиння.{23} Порівняння «класичних» симптомів туберкульозу у пацієнтів із туберкульозом і без нього{24} узагальнено у табл. 26.

Табл. 26. Класичні симптоми туберкульозу

Симптом

ТБ (n=47)

Не ТБ (n=516)

Відношення шансів (ДІ 95%)

Кашель

81%

77%

1,27 (0.58–2.69)

Лихоманка

70

59

1,64 (0,85-3,15)

Втрата маси тіла

64

27

4,74 (2,53–8,86)10

Нічна пітливість

55

27

3,29 (1,79–6,04)10

Задишка

47

507

0,88 (0,48–1,60)

Біль у грудній клітці

27

26

1,08 (0,55–2,11)

Багатофакторний аналіз {25} показав, що наступні ознаки позитивно пов’язані з туберкульозом, підтвердженим культуральним дослідженням:

  • наявність факторів ризику щодо ТБ або симптомів ТБ (ВШ 7,9);

  • позитивний шкірний тест на туберкульоз (ВШ 13,2);

  • висока температура (ВШ 2,8);

  • захворювання верхньої частки легені на рентгенограмі грудної клітки (ВШ 14,6);

а наступні ознаки мають негативно кореляцію з туберкульозом:

  • задишка (ВШ 0,2);

  • тріск при фізичному обстеженні грудної клітки (ВШ 0,29).

Ознаки та симптоми ТБ, не пов’язаного з органами дихання

Туберкульоз може вражати майже кожну ділянку організму, а не тільки органи дихання, причому іноді можлива комбінація туберкульозу органів дихання та інших органів або комбінація туберкульозу одного чи декількох інших органів.{22} Як і при туберкульозі органів дихання можуть бути системні та локальні симптоми. Втрата маси тіла особливо пов’язана з дисемінованим (у т.ч. міліарним) туберкульозом і туберкульозом ШКТ. Лихоманка і нічна пітливість поширені при туберкульозі деяких недихальних ділянок (дисемінованому, у т.ч. міліарному ТБ та ТБ ШКТ), але не поширені при ТБ інших органів (периферичних лімфатичних вузлів, кісток і суглобів, сечостатевої системи). Туберкульоз слід ураховувати у диференційній діагностиці непояснимої лихоманки, особливо у народжених за кордоном та (або) представників етнічних меншин.

Оскільки можливих ділянок розвитку ТБ, не пов’язаного з органами дихання, багато, то симптоми ТБ розглядаються нижче окремо по всіх відповідних органах.

Ознаки та симптоми ТБ лімфатичних вузлів

Майже половина всіх випадків ТБ, не пов’язаного з органами дихання, в Англії та Уельсі припадає на ТБ периферичних лімфатичних вузлів, переважно шийних.{26},{27} Збільшення вузлів при ТБ зазвичай відбувається поступово й безболісно, але при швидкому збільшенню може спричиняти біль. Звичайна відсутність еритеми та запалення становить класичний «холодний абсцес». Спочатку вузли є окремими та твердими, але потім, у міру розвитку некрозу, можуть зливатися та почати коливатися; можуть спостерігатися прориви шкіри, формуватися свищі та поверхневі виразки. Стійку лімфаденопатію тривалістю понад чотири тижні в інших осіб, ніж білі, народжених у Великобританії, слід розглядати як ТБ, поки не буде доведено й належним чином досліджено інше.

10 значна різниця

Ознаки та симптоми ТБ кісток і суглобів

На ТБ кісток і суглобів припадає приблизно 10-15% усіх випадків ТБ, не пов’язаного з органами дихання; приблизно 50% з них стосується хребта й 50% - широкого ряду інших кісток і суглобів.{28},{29}

При туберкульозі хребта найпоширенішим симптомом є біль, яка може супроводжуватися локальною болючістю або незначним кіфозом. Сильніший кіфоз виникає, коли хвороба починає прогресувати. Можуть розвиватися паравертебральні абсцеси, котрі можуть виглядати як утворення на попереку або як псоас-абсцес, який направлений нижче паху або спричиняє спазм поперекового м’яза зі згинанням стегна. Стиснення корінців спинних нервів може імітувати черевну патологію. Екстрадуральний абсцес або спинний колапс і підвивих можуть викликати симптоми втрати чутливості та моторні симптоми, які зачіпають ноги та сфінктери через стиснення спинного мозку. Біль у спині та (або) неврологічні ознаки повинні мати у диференційному діагнозі інфекційний процес, особливо в етнічних меншин.

Захворювання може вражати цілий ряд інших суглобів. ТБ слід включати у диференційний діагноз незвичайних пошкоджень кісток і суглобів, особливо окремого пошкодження або моноартриту, коли мова йде про етнічні меншини.

Ознаки та симптоми ТБ шлунково-кишкового тракту

Ця форма захворювання, як і захворювання майже всіх інших ділянок, що не відносяться до органів дихання, набагато більше поширена у групах етнічних меншин. Шлунково-кишковий тракт може бути вражений у будь-якому місці, але ТБ не дуже поширений у періанальних і верхніх відділах ШКТ (3% усіх випадків ТБ ШКТ).{30} Дослідження як у країнах, що розвиваються {31}, так і у розвинених країнах {32} показують, що приблизно у третині випадків має місце гостра симуляція екстрених черевних станів, а у двох третинах – більш поступовий початок. З випадків із гострим початком приблизно у половині спостерігається біль у правій здухвинній ямці, що симулює гострий апендицит, а в іншій половині – гостра непрохідність кишечнику.

Щодо випадків із більш поступовою появою симптомів найчастіше описують такі симптоми, як лихоманка і нездужання, черевний біль і втрата маси тіла,{32} які в інших дослідженнях спостерігаються відповідно у 72%, 60% і 58% випадків.{33} Про здуття животу, зазвичай через асцит, повідомляють у 10% {32} - 65% {34} випадків. Може мати місце болючість у правій здухвинній ямці, що симулює гострий апендицит, або утворення на цій ділянці, що симулює абсцес або карциному апендикса. Найпоширенішою ділянкою захворювання є здухвинно-сліпокишкова ділянка. Якщо зачеплені кишки, то може мати місце гостра або підгостра непрохідність тонкої кишки з блюванням і здуттям животу; може також виникнути відчутна пухлина. У 0-10% випадків зачеплені дистальні відділи товстої кишки {32}, що викликає шлунково-кишкову кровотечу.{35}

Ознаки та симптоми ТБ сечостатевої системи

ТБ сечостатевої системи – один із найпоширеніших варіантів ТБ інших органів, ніж органи дихання, у білого населення, народженого у Великобританії. Наприклад, у 1993 р. на нього припадало 17% випадків ТБ, не пов’язаного з органами дихання, у вищезгаданій етнічній групі, тоді як серед людей індійського походження (з Індостану) ця цифра становила 4%.{27} Серед білого населення переважають ураження ниркового тракту, у той час коли в етнічній групі з Індостану превалює жіноче статеве захворювання.{36}

Туберкульоз нирок часто буває «німою» хворобою з непомітним прогресуванням, яке може, однак, призвести до повного руйнування однієї нирки. Системні ознаки, такі як втрата маси тіла, лихоманка і нічна пітливість, не поширені. Коли хвороба прогресує, можуть спостерігатися утруднення сечовиділення, гематурія, нічна поліурія та біль у попереку або спереду. Ниркова недостатність може призвести до враження сечоводу, а потім сечового міхура через периферичне розселення туберкульозних бактерій. Ураження сечового міхура спочатку викликає симптоми циститу з частим і утрудненим сечовиділенням, а потім, коли запалення стінок міхура з супутнім фіброзом загострюється, місткість міхура зменшується, причому набагато, й так званий «наперстковий міхур» призводить до помітного збільшення частоти сечовиділення й нічної поліурії через дуже маленьку місткість міхура. У сечі при нирковій недостатності та запаленні уретри, а особливо при захворюванні сечового міхура, експрес-проба з імпрегнованим субстратом показує протеїнурію та гематурію, а мікроскопія – гнійні клітини, тоді як у стандартній культурі сеча стерильна. Якщо у стандартній культурі виявлена піурія, слід у звичайному порядку направити три зразки ранкової сечі на туберкульозне культуральне дослідження. Може виникнути холодний навколонирковий абсцес, що указує на поперек або схожий на псоас-абсцес у паху. Туберкульоз простати, придатків яєчника та яєчок менш поширений. ТБ яєчок може проявлятися у вигляді утворення, що імітує тестикулярну пухлину.

ТБ жіночих статевих органів спричиняється гематогенним поширенням або безпосереднім поширенням через внутрішньочеревне захворювання. Як і з урологічним ТБ, системні симптоми не поширені, якщо тільки мова не йде про супутній черевний туберкульоз. Найбільш поширеним проявом трубного та ендометріального ТБ є безплідність, первинна або вторинна.{37} У більшості випадків супутніх симптомів немає, але у 20-25% випадків повідомляється про посилену менструацію, тоді як частка випадків з аменореєю або постклімактеричною кровотечею набагато менше.{37}

Ознаки та симптоми дисемінованого (у т.ч. міліарного) ТБ

Дисемінований ТБ виникає, коли туберкульозні бактерії різко поширюються з кровотоком. Симптоми спочатку розвиваються поступово – нездужання, лихоманка, анорексія, втрата маси тіла. Крім цього, при дисемінованому ТБ може виникати головний біль через супутній туберкульозний менінгіт.

Ознаки та симптоми ТБ центральної нервової системи

Хоча на ТБ ЦНС припадає всього лише 5% випадків ТБ, не пов’язаного з органами дихання,{36} ТБ ЦНС має надзвичайне значення через пов’язані з ним високі рівні захворюваності та смертності. Ранні симптоми неспецифічні – анорексія, нездужання, головний біль, блювання, зміни в поведінці. У дітей можуть спостерігатися зниження апетиту, дратівливість, зміни в поведінці, сонливість або напади. Продромальна фаза може тривати від двох тижнів до двох місяців, після чого виникають вогнищеві неврологічні ознаки або зниження рівня свідомості. Якщо спостерігаються спазми черепних нервів, то спазми 3-го і 6-го нервів більш поширені, ніж 7-го та 8-го. Між’ядерна офтальмоплегія або параліч подовжнього погляду менш поширені, але серйозніші через ураження середнього мозку або стовбуру мозку.{37} Залежно від ділянки ендартеріїту або інфаркту можуть розвиватися інші неврологічні ознаки, зокрема мозочкові симптомі, екстрапірамідальні рухи, такі як хореоатетоз, геміпарез або монопарез.

Ознаки та симптоми ТБ шкіри

Ураження шкіри може бути спричинено захворюванням підшкірних структур, зазвичай лімфатичних вузлів, кісток або сечостатевого тракту, яке проступає крізь шкіру, утворюючи свищ, так звану «скрофулодерму». Звичайний вовчий лишай – це локальне утворення на шкірі з тупими червоними або фіолетовими краями, яке повільно руйнує шкіру. Туберкуліди – це форми шкірного захворювання, які вважають проявом ТБ, присутнього в інших частинах організму. Панікуліт, індуративна еритема (хвороба Базена) і папульозні та папульозно-некротичні форми описані в літературі, й туберкульоз входить до диференційного діагностики таких уражень, особливо у представників етнічних меншин.{38}

Ознаки та симптоми ТБ перикарда

ТБ може спричиняти перикардіальний випіт або стискаючий перикардит, особливо в представників етнічних меншин. Можуть спостерігатися лихоманка, нездужання, пітливість, кашель і втрата маси тіла. Ознаками перикардіального випоту є набряк, парадоксальний пульс, підвищений венозний тиск і гіпотонія з низьким пульсовим тиском. При стискаючому перикардиті головними ознаками й симптомами є набряк, здуття животу та утруднене дихання. Лімфоцитарний ексудат у перикардіальному аспіраті слід вважати ознакою ТБ, доки не буде доведено протилежне.

Ознаки та симптоми ТБ інших ділянок організму

ТБ слід розглядати у диференційній діагностиці надниркової недостатності, абсцесу печінки, пухлини підшлункової залози у молодих пацієнтів із підвищеною температурою, а також щодо окремих «холодних» абсцесів за будь-яких обставин, особливо у представників етнічних меншин.

Діагностика активного ТБ органів дихання

Діагноз «туберкульоз» припускають на основі поєднання контексту, симптомів, клінічних ознак і досліджень. Діагноз рідко ставиться за одним-єдиним доказом, і чутливість та специфічність окремих тестів може не відображати силу багаторазових тестів або даних. Більшість даних про корисність окремих тестів надходить із досліджень, проведених із пацієнтами, в яких наявність туберкульозу доведена позитивною культурою. Певні клінічні ситуації дають вагомі підстави припускати наявність туберкульозу у представників етнічних меншин або в осіб, які нещодавно контактували з хворими на ТБ. Це: плевральний випіт, який є лімфоцитарним ексудатом, або ізольована середостінна лімфаденопатія, підтверджені позитивним шкірним туберкуліновим тестом (або ГІТ). Ці сценарії слід розглядати як туберкульоз, поки не буде доведено й належним чином досліджено інше.

Значна меншість випадків ТБ органів дихання, однак, не підтверджується бактеріологічними методами, а трактується за підозрою та вважається ймовірними випадками через реакцію на конкретні протитуберкульозні препарати. Ця настанова спрямована на те, щоб дати лікарям рекомендації щодо того, які тести можуть допомогти, якщо культури негативні або виявляться негативними.

Для дітей, в яких часто немає підтвердження культурою, розроблені системи оцінки, покликані допомогти у діагностиці на основі контексту, симптомів, рентгенографічних та інших досліджень. Деякі системи оцінки перевірені краще, ніж інші.{39}

Діагностика активного ТБ, не пов’язаного з органами дихання

Більшість форм туберкульозу, не пов’язаного з органами дихання, мають нижче бактеріальне обсіменіння, ніж при захворюванні легень, - це так звані олігобацилярні форми. У відносно малій частці випадків має місце позитивна мікроскопія кислотостійких бактерій (КСБ), і за нижчих рівнів бактеріального обсіменіння навіть при швидкому культуральному дослідженні (див. розділ 5.4) треба більше часу для отримання позитивних культур. У багатьох випадках локалізації захворювання не в органах дихання результати гістологічного дослідження біопсійних зразків або, у випадку захворювання лімфатичних вузлів, цитологічного дослідження аспіраційних біопсійних зразків, доступні задовго до бактеріологічного дослідження. Виявлення при гістології або цитології гранульом, які звурджуються, або гранульом з гігантськими клітинами Лангханса, є дуже сильним доказом наявності туберкульозу. Проте, ряд інших станів може спричиняти утворення гранульом, які не звурджуються. За відсутності звурджування або гігантських клітин Лангханса для сприяння у встановленні діагнозу можуть знадобитися додаткові тести, такі як туберкуліновий шкірний тест або ГІТ. Отримання зразку для культури важливо, тому що це підтверджує діагноз і надає характеристику лікарської стійкості організму. Слід пам’ятати, однак, що у дітей менше 5 років, особливо якщо вони білі, народжені у Великобританії, гранульоматозний лімфаденіт із набагато більшою вірогідністю є комплексом M. avium(MAC), ніж M. tuberculosis. Щоб підтвердити це, зразки відправляють на культуральне дослідження, тому що лікування захворювання, спричиненого M. avium, у цьому контексті повністю відрізняється від лікування захворювання, спричиненого M. tuberculosis.{40}

Результат гістологічного/цитологічного дослідження залежить від розміру зразку тканини, який при аспіраційній цитології набагато менший, ніж при біопсії, а також від рівня імунної реакції, яка формує гістологічні результати. У ВІЛ-позитивних осіб гістологічна реакція залежить від рівня ослаблення імунітету. При рівнях лімфоцитів CD4 вище 200/мл, як правило, гістологія є типово туберкульозною, але в міру зменшення кількості CD4, особливо нижче 100/мл, утворюється все менше й менше гранульом, а при глибокій імуносупресії може взагалі не бути клітинної гістологічної реакції. За цих обставин, однак, підвищується вірогідність того, що КСБ будуть виявлені мікроскопічним шляхом. Диференційна діагностика таких осіб з дуже ослабленим імунітетом зазвичай передбачає два варіанти - інфікування M. tuberculosisта інфікування MAC. Методи полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) можуть допомогти розрізнити ці інфекції на позитивних зразках мікроскопії КСБ (див. розділ 5.3). Схожа діагностична проблема може виникнути, коли пацієнти з дуже низьким рівнем CD4 починають проходити високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ). Швидке падіння ВІЛ-навантаження і збільшення кількості CD4 дозволяє приписати імунну реакцію будь-якому з цих організмів,

що раніше було неможливо. У цьому контексті окремо описується збільшення шийних та внутрішньочеревних лімфовузлів, що відомо як синдром реконституції імунної системи, або СРІС.

У деяких випадках туберкульозу, не пов’язаного з органами дихання, діагноз «туберкульоз» не враховують у диференційній діагностиці, й лікар, зазвичай хірург, не направляє матеріал на культуральне дослідження, а поміщає весь зразок у формалін. Це повністю виключає будь-які спроби провести дослідження бактеріальної культури, хоча, якщо КСБ видні при гістологічному дослідженні, це дозволяє застосовувати методи на основі ПЛР (див. розділ 5.3). Тут застосовні такі ж гістологічні й цитологічні критерії, що й у табл. 27. Якщо гістологічні ознаки не дозволяють точно визначити діагноз, можуть знадобитися туберкулінові шкірні тести або гамма-інтерферон-тести цільної крові.

5.2.2 Методологічний вступ

Діагностика активного ТБ органів дихання: тестування в очікуванні результатів культурального дослідження

Були визначені дослідження, в яких розраховувалися чутливість, специфічність або прогностична значущість оглядової рентгенограми, мікроскопії мазка мокротиння і шлункових змивів при порівнянні з культуральним дослідженням як «золотим стандартом» для діагностики ТБ органів дихання. Дослідження щодо мікроскопії мазка мокротиння виключалися з огляду, якщо вони проводилися не у країнах-членах Організації економічного співробітництва і розвитку, тому що вважалося, що з точки зору базових рівнів мікобактеріальних і лабораторних стандартів вони можуть не бути репрезентативними для Великобританії.

У восьми дослідження вивчалася діагностична точність мікроскопії мазка мокротиння порівняно з культуральним дослідженням. Два американських дослідження були виключені через методологічні причини.{41},{42}

З решти шести досліджень щодо мікроскопії мазка п’ять були проведені у США {43– 47} і одне у Туреччині.{48} У трьох із цих досліджень повідомлялися результати для ВІЛ-позитивних пацієнтів або хворих на СНІД.{43},{44},{47}

Були визначені чотири дослідження, в яких розглядалася діагностична точність рентгенографії грудної клітки для прогнозування результатів культурального дослідження. В одному датському дослідженні були охоплені всі пацієнти, дихальні проби яких вивчалися на наявність M. tuberculosisпротягом зазначеного періоду часу,{49}дослідження, проведене у ПАР, стосувалося педіатричних хворих з підозрою на ТБ {50}, а у двох американських дослідженнях{51},{52} розглядалася діагностична точність рентгенографії грудної клітки у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією/СНІДом.

У трьох дослідженнях розглядалася діагностична точність шлункових змивів у дітей.{53-55} Два з цих трьох дослідження були проведені більш ніж десять років тому в країнах, що розвиваються, у групах з великою часткою дітей з недостатнім харчуванням, тому їхня застосовність до сучасної Великобританії дуже сумнівна. В одному з пізніших досліджень, проведених у Кейптауні (ПАР),{55} порівнювалися шлункові змиви та зразки індукованого мокротиння у дітей на предмет їхньої діагностичної потужності; зокрема, повідомлялося, скільки з них були позитивні за культурою, скільки – позитивні за мазком, скільки – позитивні за обома дослідженнями.

Методологічні міркування полягали у наступному:

  • з точки зору мікроскопії мазка мокротиння послідовне тестування зразків мокротиння підвищить чутливість і специфічність тесту;

  • значення чутливості та специфічності розраховуються по-різному – по пацієнтах або по зразках;

  • методи, застосовувані для оброблення зразка мокротиння (у т.ч. мінімальна потрібна кількість мокротиння та спосіб його отримання – відхаркування чи індукування), або метод ізоляції культур у різних умовах можуть бути різними.

Як правило, дослідження були демасковані (переважно тому, що це був ретроспективний аналіз). Проте, маскування, напевно, не є вирішальним фактором для уникнення упередженості в оцінюванні мікроскопії мазка, тому що одні й ті ж зразки використовуються для досліджень мазка і культури, причому за стандартними лабораторними процедурами та визначеннями. Було відзначено, що жодне з виявлених досліджень не було проведено у Великобританії.

Діагностика активного ТБ органів дихання, якщо результати культурального дослідження негативні

У двох дослідженнях{56},{57} розглядалося питання про те, які ще результати тестів можуть свідчити про позитивний діагноз у пацієнтів із негативною щодо ТБ культурою, але з підозрою на ТБ органів дихання. У південноафриканському дослідженні була обстежена група чорношкірих чоловіків-робітників золотих копалень, які мали невеликі ушкодження верхівок легень та позитивний шкірний тест, але негативну культуру мокротиння.{56} Діагноз «туберкульоз» ставився, якщо мазок ставав позитивним, якщо культура давала M. tuberculosisабо якщо діагноз підтверджувався гістологією. У Гонконгу було проведено дослідження підгрупи пацієнтів, у яких був діагностований туберкульоз за даними рентгенографії грудної клітки, але результати культурального дослідження були негативними.{57} Цю підгрупу спостерігали на предмет майбутнього підтвердження ТБ культурою M. tuberculosisз мокротиння або рентгенографічним чи клінічним погіршенням.

Методологічні питання, які слід урахувати, полягають у тому, що «золотим стандартом», з яким зазвичай порівнюються діагностичні тести на ТБ, є мікробіологічне визначення ТБ культурою. Це не досконалий «золотий стандарт», і культура може бути негативною за наявності ТБ через «олігобацилярну хворобу» (коли присутня тільки незначна кількість організмів M. tuberculosis), похибку вибірки або технічні проблеми. У цих випадках, де культура негативна, стандартом, з яким можна було б порівняти діагностичний тест, могли б бути реакція на лікування, клінічні особливості або позитивна культура у майбутньому. Діагностику ТБ у цій популяції, ймовірно, слід було б забезпечувати в індивідуальному порядку, тому це не було предметом багатьох досліджень.

Діагностика активного ТБ, не пов’язаного з органами дихання: тестування в очікуванні результатів культурального дослідження

Був проведений пошук досліджень, в яких розглядалася чутливість і (або) специфічність гістології біопсійних зразків у порівнянні з культурою як «золотий стандарт» діагностики ТБ, не пов’язаного з органами дихання. Біопсійні зразки можна отримати під час хірургічних процедур або шляхом тонкоголкової аспіраційної біопсії.

Було визначено чотири дослідження, в яких розраховувалася чутливість гістології або можна було її розрахувати за поданими результатами. Ці дослідження проводилися в Індії,{58} Малаві,{59} США{60} та Великобританії.{61} У двох дослідженнях були повідомлені результати щодо ВІЛ-позитивних пацієнтів.{59},{60}

Через визнання того, що ТБ, не пов'язаний з органами дихання, може мати низькі відсотки позитивної культури, у дослідженнях достовірний діагноз «туберкульоз» часто ґрунтується на гістології або культурі. Отже, позитивний результат гістологічного дослідження не обов’язково вважається неточним у присутності негативної культури. З цієї причини є лише небагато досліджень, в яких чутливість гістологічного дослідження біопсійних зразків порівняно з окремим культуральним дослідженням вважається еталонним стандартом. У дослідженнях просто повідомляються позитивні цифри щодо кожного тесту. Це не є корисним для розрахунку чутливості гістології, тому що потрібно знати результати обох тестів для кожного пацієнта.

Ці дослідження не були масковані, переважно тому, що це був ретроспективний аналіз. Більшість зразків, використаних у цих дослідженнях, були з лімфатичних вузлів, і доступно небагато інформації щодо того, чи може чутливість і (або) специфічність відрізнятися при використанні зразків з інших ділянок.

Хоча діагностична точність індивідуальних тестів розглядалася окремо, в реальності результати тестів не розглядатимуться у відриві один від одного, а збиратимуться у загальну доказову базу, на якій ставиться діагноз.

Діагностика активного ТБ, не пов’язаного з органами дихання, якщо результати культурального дослідження негативні

Був проведений пошук досліджень пацієнтів з підозрою на ТБ, не пов'язаний з органами дихання, де результати гістології біопсійних зразків або туберкулінового шкірного тесту використовувалися для обґрунтування позитивного діагнозу щодо осіб з негативною культурою на ТБ.

Як і при ТБ органів дихання, культура не є досконалим «золотим стандартом» і може бути негативною у пацієнтів з ТБ через декілька причин. Зокрема, при ТБ, не пов’язаному з органами дихання, це може пояснюватися олігобацилярною хворобою.

Досліджень популяцій, негативних за культурою, де результати гістології біопсійних зразків або туберкулінового шкірного тесту використовувалися б для обґрунтування позитивного діагнозу, знайдено не було.

5.2.3 Доказові твердження: діагностика активного ТБ органів дихання в очікуванні результатів культурального дослідження

Мікроскопія мокротиння

У порівняльному дослідженні безпосередніх і концентрованих зразків, проведеному у США {45}, аналізувалися результати перших трьох зразків мокротиння, отриманих від пацієнтів, які показали позитивну культуру щодо M. tuberculosisі від яких було отримано три або більше зразки. Сукупна частка позитивних мазків по кожному з трьох мазків концентрованих зразків становила 74%, 83% та 91%, а для безпосередніх мазків – 57%, 76% та 81%. (2)

Чутливість мазків (усіх мазків, не по пацієнтах) з використанням 5 мл мокротиння або більше у дослідженні, проведеному у США{46}, становила 92%.

Це було значно вище, ніж чутливість 72,5% у попередньому періоді, коли оброблялися всі зразки незалежно від обсягу. В обидва періоди специфічність кислотостійкого мазка щодо M. tuberculosisбула порівняною при 98%. (2)

В одному з американських досліджень{43} рівні позитивності мазків розраховувалися для зразків відхарканого мокротиння, індукованого мокротиння і бронхоальвеолярних виділень (БАВ). Результати дослідження зразків відхарканого мокротиння показали, що 55% були позитивні за культурою щодо M. tuberculosisта позитивні за мазком щодо КСБ. Рівні позитивності мазків індукованого мокротиння становили 38%, а БАВ – 26%. Якщо прогностична значущість розраховувалася тільки з урахуванням першого позитивного зразка мокротиння від кожного пацієнта, то вищенаведені значення становили 87% для відхарканого мокротиння, 70% - для індукованого мокротиння і 71% - для БАВ. (2)

У турецькому дослідженні{48} порівнювалося забарвлення мазків мокротиння за Цилем-Нільсеном (ЦН) і методом флуоресцентної мікроскопії (ФМ). Якщо брався тільки один зразок, то чутливість забарвлення ЦН і ФМ становила відповідно 61% і 83%. Якщо бралися два зразки, то чутливість дорівнювала 66% і 83%, а якщо три або більше – то 80% і 92%. (3)

В американському дослідженні{43} відхарканих зразків мокротиння, які були позитивні за культурою щодо ТБ, 55% зразків як від хворих на СНІД, так і не від хворих на СНІД (у середньому 2,4 зразки на пацієнта в обох групах) були позитивні за мазком. (3)

В американському дослідженні{47} групи хворих на ТБ з позитивною культурою, не інфікованих ВІЛ, у 57% були позитивні кислотостійкі мазки порівняно з 60% серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів з ТБ з позитивною культурою (у всіх перевірялися мінімум три зразки). Серед ВІЛ-інфікованих хворих на ТБ з позитивною культурою не було виявлено значних відмінностей у частоті позитивних кислотостійких мазків мокротиння між групами, розшарованими за кількістю клітин CD4 (серед осіб з кількістю CD4<50 58% мали позитивні мазки; з кількістю CD4 50–200 – 60%; з кількістю >200 - 56%). (3)

У проведеному в США дослідженні{44} 70% всіх ВІЛ-інфікованих хворих на ТБ з позитивною культурою та 71% усіх неінфікованих ВІЛ хворих на ТБ з позитивною культурою мали принаймні один позитивний мазок (досліджувалося до трьох мазків). Чутливість щодо діагностики ТБ падала відповідно до 55% і 64%, коли розглядався тільки перший мазок. (3)

Рентгенографія грудної клітки

Відповідно до результатів рентгенографії, розглянутих у датському дослідженні,{49} позитивна прогностична значущість і чутливість щодо ТБ становили відповідно 61% та 67%, де зміни на рентгенограмі вважалися спричиненими ТБ. Ці значення дорівнювали 20% і 19% при рентгенографічних змінах, сумісних з ТБ; 14% і 9% при наявності ТБ раніше та при рентгенографічно активному ТБ; 2% та 3% при наявності ТБ раніше, але без рентгенографічно активного ТБ; 1% та 2% при рентгенографічних змінах, які вважалися спричиненими іншим захворюванням. У жодного пацієнта з нормальною рентгенограмою грудної клітки не була позитивна культура. (1)

У проведеному в ПАР дослідженні{50} діагностичної точності рентгенографії у дітей результати показали чутливість 38,8% і специфічність 74,4% порівняно з культурою для діагностики легеневого ТБ за допомогою стандартних рентгенограм. (3)

У проведеному в США{51} дослідженні групи дорослих, хворих на СНІД, із позитивною культурою було встановлено, що у 36% пацієнтів була первинна картина M. tuberculosis, у 28% - вторинна картина M. tuberculosis, у 14% були нормальні рентгенограми, у 13% - атипові інфільтрати, у 5% - мінімальні зміни на рентгенограмі, у 3% - міліарна картина. Нормальні рентгенограми грудної клітки були у 10 (21%) з 48 пацієнтів, у яких кількість Т-клітин становила менше 200/мкл ,та у одного (5%) з 20 пацієнтів з кількістю Т-клітин менше 200/мкл (p<0,05). (2)

У проведеному в США дослідженні{52} серед дорослих із ТБ, підтвердженим позитивною культурою, рентгенограми 78% ВІЛ-негативних пацієнтів відповідали картині вторинного ТБ проти 26% ВІЛ-позитивних пацієнтів (p<0,001). Тільки 11% з 18 ВІЛ-позитивних пацієнтів із значним ослабленням імунітету (кількість клітин CD4<200) рентгенограми відповідали картині вторинного ТБ, тоді як у всіх чотирьох пацієнтів з показником CD4>200 рентгенограми грудної клітки були типовими для картини вторинного ТБ (p<0,005). У 16 ВІЛ-позитивних пацієнтів із значним ослабленням імунітету переважними особливостями рентгенограми грудної клітки були дифузні або багаточасткові інфільтрати без переважання верхньої частки (N=8), а також нормальна рентгенографічна картина (N=3). (3)

Шлункові змиви

У дослідженні гаїтянських дітей {54} чутливість, специфічність і прогностична значущість позитивної флуоресцентної мікроскопії шлункових змивів порівняно з культурою становили відповідно 58%, 95% та 81% (536 зразків; медіанні три зразки на пацієнта). Серед 49 дітей з мінімум одним позитивним результатом флуоресцентної мікроскопії шлункових змивів легеневий ТБ був підтверджений бактеріологічним шляхом у 85%. Зразки частіше були позитивними у випадках сильно запущеного і міліарного захворювання (82%), ніж при менш важкому захворюванні (32%) (p<0,001). (3)

У проведеному в Індії дослідженні серед дітей{53} культура вирощувалася у 16 зразках шлункових змивів, і лише у трьох зразках мазки на КСБ виявилися позитивними, тобто чутливість становила 3/16, або 19% (у більшості дітей брали тільки один зразок). (3)

У південноафриканському дослідженні{55} серед дітей з підозрою на ТБ було встановлено, що чутливість шлункових виділень порівняно з культурою дорівнює 39%, специфічність – 99%, позитивна прогностична значущість – 88%, а негативна прогностична значущість – 90% (на основі трьох зразків шлункових виділень). Схожі результати були виявлені для зразків індукованого мокротиння, проте частка випадків з позитивною культурою при дослідженні індукованого мокротиння становила 88%, а шлункових виділень – 66%. (2)

5.2.4Доказові твердження: діагностика активного ТБ органів дихання, якщо результати культурального дослідження негативні

Серед 152 південноафриканських чорношкірих чоловіків-робітників золотих копалень із невеликими ушкодженнями верхівок легень, помітними на рентгенограмі грудної клітки, та позитивними шкірними тестами, але з негативною культурою мокротиння ТБ згодом був діагностований у 88 (58%). Діагноз «туберкульоз» ставився, якщо мазок ставав позитивним, якщо культура давала M. tuberculosis, або якщо проводилася гістологічна діагностика. Активний ТБ розвинувся у цих чоловіків через 3-58 місяців після початку проведення дослідження, що у середньому становило 19,8 місяця.{56} (2)

Проведене у Гонконгу дослідження пацієнтів із ТБ, діагностованим за результатами рентгенографії грудної клітки, але з негативними результатами культури, дозволило отримати остаточне підтвердження активної форми захворювання, що потребувало лікування, у 99 (57%) з 173 пацієнтів. У 43% діагноз підтвердився у перші 12 місяців. Діагноз підтверджувався культурою M. tuberculosisз мокротиння, погіршенням на рентгенограмі або клінічним погіршенням. У 41% діагноз був підтверджений бактеріологічними методами. (3)

5.2.5Доказові твердження: діагностика ТБ, не пов’язаного з органами дихання в очікуванні результатів культурального дослідження

За результатами дослідження, проведеного у Малаві,{59} щодо пацієнтів, у яких спостерігалася лімфаденопатія на одній чи кількох позапахових ділянках і які не реагували на антибіотики загального призначення, можна було розрахувати, що чутливість гістології порівняно з культурою становить 70%, специфічність – 59%, позитивна прогностична значущість – 52%, негативна прогностична значущість – 67%. (2)

В американському дослідженні{60} зразків з лімфатичних вузлів, де цитологічні результати порівнювалися з результатами культурального дослідження, чутливість цитології за розрахунками становила 72%. (2)

Чутливість гістології (з використанням цілого ряду зразків, найчастіше – з лімфовузлів) порівняно з культуральним дослідженням у групі населення Східного Лондона становила 97% при позитивній прогностичній значущості 69%.{61} (2)

Там, де «золотим стандартом» була культура, в індійському дослідженні{58} було розраховано, що у випадках клінічної підозри на туберкульозний лімфаденіт чутливість, специфічність і позитивна прогностична значущість цитології становили відповідно 78,5%, 73% та 76,7%. (1)

ВІЛ-позитивні пацієнти

У дослідженні, проведеному у Малаві{59} серед ВІЛ-негативних пацієнтів з туберкульозним лімфаденітом (діагностованим на основі позитивного результату культурального або гістологічного дослідження), у 100% були позитивні результати гістологічного дослідження, а у 83% - культурального дослідження. Для ВІЛ-позитивних пацієнтів ці цифри становили відповідно 78% і 56%. Таким чином, ВІЛ-статус хворих на туберкульозний лімфаденіт означає негативний вплив ВІЛ-інфекції на можливість виявлення ТБ гістологічними та культуральними методами (ВШ 0,10, ДІ 95%, 0-1,17, p=0,06). (2)

В американському дослідженні{60} зразків з лімфатичних вузлів, де цитологічні результати порівнювалися з культуральними, чутливість цитології у ВІЛ-негативних пацієнтів становила 76%, а ВІЛ-позитивних – 69%. (2)

5.2.6 Від доказів до рекомендацій

План дій щодо ТБ Головного медичного спеціаліста{2} закликає спеціалістів первинної та комунальної медико-санітарної допомоги бути обізнаними щодо «ознак і симптомів захворювання, місцевих туберкульозних служб і місцевих механізмів направлення пацієнтів з підозрою на ТБ». Оскільки ця настанова спрямована не тільки на тих, хто регулярно працює з хворими на туберкульоз, а й також на лікарів загальної практики, рекомендації включають ознаки, симптоми та потенційно корисні методи рентгенографічного дослідження. Настанови NICE, як правило, не містять указівок щодо надання послуг (хоча в цій настанові зроблені деякі винятки), тому рекомендації щодо направлення пацієнтів на місцевому рівні не надані.

ГРН було відомо про пораду Генеральної медичної ради{62} щодо отримання згоди на тестування на «серйозні інфекційні захворювання», але група зазначила, що ця порада була передрукована з попередньої настанови, яка стосувалася ВІЛ, тому ГРН вирішила, що повсякденна клінічна практика не підтримує цю пораду щодо ТБ і, крім того, суперечить Закону про громадську охорону здоров’я. {63}

Тестування на активний ТБ органів дихання в очікуванні результатів культурального дослідження

Достовірність позитивної мікроскопії мокротиння покращується належним обсягом зразка (5 мл і більше), концентрацією мокротиння, аналізом кількох зразків, а також використанням в якості інструмента скринінга флуоресцентної мікроскопії. Показники позитивності мазка вище для спонтанно отриманого мокротиння, ніж для індукованого мокротиння або зразків БАВ. Позитивна прогностична значущість позитивної мікроскопії мокротиння становить 92% для спонтанно отриманого мокротиння, 71% - для БАВ та індукованого мокротиння. Була виявлена незначна різниця у результатах між ВІЛ-позитивними та ВІЛ-негативними пацієнтами щодо бактеріологічних результатів і позитивності мазка мокротиння. Мікроскопія шлункових змивів має певну корисність щодо дітей, але одне нещодавнє порівняльне дослідження серед дітей показало, що однократне індуковане (гіпертонічним розчином) мокротиння дає кращі результати, ніж три шлункові змиви. Шлункові змиви з меншою вірогідністю дають корисний матеріал у дорослих через кислотне інгібування. Зміни на рентгенограмі грудної клітки менш специфічні у дітей та ВІЛ-позитивних осіб, особливо якщо кількість CD4 менше 200 клітин на мкл.

Тестування на активний ТБ органів дихання, якщо результати культурального дослідження негативні

У доказовій базі не оцінюється адекватність дихальних зразків, надісланих на культуральні дослідження; негативний результат культури може у даний момент не відображати зростання, але пізніше може бути отриманий позитивний результат. Відмічено, що на рентгенограмах грудної клітки, характерних для ТБ, перехід до захворювання, підтвердженого культурою, видно у більш ніж 50% суб’єктів досліджень, проаналізованих у ПАР і Гонконгу. Рішення про початок протитуберкульозного лікування буде клінічним, основаним на досвіді, контексті та оцінці всіх результатів пацієнта. Іноді після початку лікування потрібні додаткові зразки культури, які залишатимуться життєздатними кілька днів, хоча зростання може вповільнитися; ЗРГ узгодила у цьому відношенні ліміт один тиждень.

ГІТ також можуть грати роль у виключенні інфекції M. tuberculosis; ця сфера швидко розвивається і, можливо, у 2008 році її треба буде оновити раніше, ніж решту настанови.

Тестування на ТБ, не пов'язаний з органами дихання, в очікуванні результатів культурального дослідження

Мікроскопія може переконливо свідчити про ТБ з певними особливостями, й це часто підтверджується позитивною культурою, якщо матеріал надіслано на дослідження. Хоча ці дати повністю стосувалися периферичних лімфатичних вузлів, ГРН вирішила, що це може стосуватися й інших ділянок, не пов’язаних з органами дихання.

На рішення щодо біопсії не повинні впливати побоювання щодо утворення свищів, тому що доказів на підтримку цього засобами сучасної хіміотерапії немає.

Важливим фактором у виборі біопсії або голкової аспірації є те, чому віддає перевагу пацієнт.

Задньопередня рентгенографія грудної клітки осіб з підозрою на захворювання, не пов’язане з органами дихання, є корисною завдяки виявленню всіх супутніх захворювань органів дихання, що допоможе встановити або підтвердити діагноз, а також стане ще одним потенційним джерелом бактеріологічного підтвердження. ГРН також узгодила ряд інших потенційних тестів і методів рентгенографічного дослідження.

Тестування на ТБ, не пов'язаний з органами дихання, якщо результати культурального дослідження негативні

Хоча доказової бази в цій сфері не було, ГРН зазначила, що постійний посилений нагляд з боку Агентства захисту здоров’я (НРА) показує: культурою підтверджується тільки десь 55% випадків ТБ, і часто це буває тому, що не надаються зразки для досліджень, і діагноз ставиться цілком гістологічним методом. (Проте, є також інші причини, зокрема, недоліки у системі звітності та обмеження щодо узгодження між системою посиленого туберкульозно-епідеміологічного нагляду і системою MycobNet.) Щоб збільшити частку діагностованих випадків ТБ, особливо не органів дихання, необхідно надсилати більше зразків з основних туберкульозних ділянок на бактеріологічне дослідження, що вимагає відповідного навчання тих, хто надсилає зразки, зокрема лікарів загальної практики, отоларингологів, хірургів-ортопедів і рентгенологів, які проводять біопсію.

ГІТ також можуть грати роль у виключенні інфекції M. tuberculosis; ця сфера швидко розвивається і, можливо, у 2008 році її треба буде оновити раніше, ніж решту настанови.

5.2.7 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р19 Для діагностики активного ТБ органів дихання:

  • слід провести задньопередню рентгенографію грудної клітки; рентгенограми грудної клітки, які вказують на ТБ, повинні призвести до подальшого діагностичного дослідження; C(DS)

  • декілька зразків мокротиння (мінімум три, з них один отриманий рано-вранці) слід направити на туберкульозну мікроскопію та культуральне дослідження щодо підозри на ТБ органів дихання, перш ніж починати лікування, якщо це можливо; в іншому разі зразки слід направити протягом семи днів з початку лікування; C(DS)

  • якщо можливо, слід одержувати спонтанно виділене мокротиння; в іншому разі слід використовувати індукцію мокротиння або бронхоскопію та виділення B(DS); у дітей, які не можуть відхаркати мокротиння, слід застосувати індукцію мокротиння, якщо це можна зробити безпечно, а третій варіант – шлункові змиви; B(DS)

  • якщо є клінічні ознаки та симптоми, сумісні з діагнозом «туберкульоз», лікування слід розпочати, не очікуючи результатів культурального дослідження (деталі див. у розділі 6.1); D(GPP)

  • для пацієнтів, у яких наступні результати культурального дослідження негативні, слід продовжувати стандартну рекомендовану схему лікування; D(GPP)

  • якщо можливий ТБ органів дихання, то на культуральне дослідження слід направляти аутопсійні зразки. D(GPP)

Р20 Для діагностики активного ТБ, не пов’язаного з органами дихання: слід обговорити з пацієнтом переваги та недоліки як біопсії, так і голкової аспірації, щоб отримати належний матеріал для діагностики. B(DS)

Якщо можливий ТБ, не пов'язаний з органами дихання, то частину зазначених нижче зразків або всі ці зразки слід помістити у суху банку (а не у формалін) і надіслати на культуральне дослідження щодо ТБ: D(GPP)

  • біопсія лімфовузлів;

  • гній, видалений з лімфовузлів;

  • плевральна біопсія;

  • хірургічний зразок, надісланий на планове культуральне дослідження;

  • радіологічний зразок, надісланий на планове культуральне дослідження;

  • гістологічний зразок;

  • аспіраційний зразок.

- аутопсійний зразок.

  • працівники, які проводять мікробіологічні дослідження, повинні у звичайному порядку провести культуральне дослідження цих зразків щодо ТБ (навіть якщо цього не вимагається); D(GPP)

  • відповідну схему лікування слід почати, не очікуючи результатів культурального дослідження, якщо гістологія та клінічна картина відповідають діагнозові «туберкульоз» (див. глави 6 та 7); C(DS)

  • усім пацієнтам з ТБ, не пов’язаним з органами дихання, слід зробити рентгенографію грудної клітки, щоб виключити або підтвердити наявність супутнього ТБ органів дихання; крім того, слід розглянути питання про проведення тестів, описаних у табл. 27; D(GPP)

  • відповідну схему лікування (див. глави 6, 7 і 9) слід продовжувати, навіть якщо наступні результати культурального дослідження негативні. D(GPP)

Табл. 27. Пропоновані дослідження по ділянках при діагностиці та оцінюванні ТБ, не пов’язаного з органами дихання

Ділянка

Метод візуалізації

Біопсія

Культура

Лімфатичний вузол

Вузол

• Вузол або аспірат

Кістка/суглоб

Оглядова рентгенографія та комп’ютерна томографія (КТ)

Магніто-резонансна візуалізація (МРВ)

• Ділянка захворювання

• Біопсія або навколохребтовий абсцес

• Ділянка захворювання або синовіальна рідина

ШКТ

УЗД

КТ живота

• Сальник

• Кишечник

• Біопсія

• Асцит

Сечостатева система

• Внутрішньовенна урографія

Ультразвукова

• Ділянка захворювання

• Ранкова сеча

• Ділянка захворювання

• Ендометріальний зіскоб

Розсіяна

• КТ грудної клітки з високою роздільністю

• УЗД живота

• Легеня

• Печінка

• Кістковий мозок

• Бронхіальний змив

• Печінка

• Кістковий мозок

• Кров

Центральна нервова система

• КТ мозку

• МРВ

• Туберкулема

• Спинномозкова рідина (СМР)

Шкіра

• Ділянка захворювання

• Ділянка захворювання

Перикард

• Ехокардіограма

• Перикард

• Перикардіальна рідина

Холодний/печінковий абсцес

• УЗД

• Ділянка захворювання

• Ділянка захворювання

Перехресні посилання:

Докладно про прискорені діагностичні тести див. у розділах 5.3 та 5.4.

Лікування хворих на активний ТБ описано у главах 6, 7 і 9.

Докладно про відстеження контактів див. у розділі 12.2.

Докладно про повідомлення і посилений нагляд див. у главі 14.

5.3Прискорені діагностичні тести: молекулярні методи

5.3.1Клінічний вступ

Молекулярні зонди для діагностики

Розроблено ряд методів, які спрямовані на конкретні ділянки мікобактеріальної ДНК та підсилюють ці ділянки, дозволяючи швидко отримати результат. Проте, такі тести можуть давати хибні негативні та хибні позитивні результати. Хибні позитивні результати можуть – хоча й нечасто – виникати через забруднення зразка мікобактеріями середовища, що спричиняє неспецифічне зв’язування з зондом. Хибні негативні результати зустрічаються частіше, зокрема через малу кількість мікроорганізмів або, у деяких типах зразків, наприклад, СПР, через присутність інгібіторів. Специфічність і чутливість тестів порівнювалася з результатами щодо захворювання, підтвердженими культурою. Проте, оскільки 20-30% випадків легеневого ТБ і ще більша частка позалегеневого ТБ не підтверджуються культурою, то результативність молекулярних тестів у цих умовах оцінити важко.

Молекулярні зонди для підтвердження видів

Визначення видів іноді можна проводити безпосередньо зі зразка за допомогою методів, згаданих вище. У більшості випадків це буде можливо тільки для мікроорганізмів комплексу M. tuberculosis(M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum). Проте, ці методи можуть забезпечити завчасну диференціацію між цими організмами та мікобактеріями середовища. Ці тести є найбільш ефективними у застосуванні до зразків, у яких мікобактерії виявлені шляхом мікроскопічного дослідження. Їхнє використання наразі рекомендується для підтвердження істинного туберкульозу (тобто трансмісивного захворювання) перед проведенням широкого комплексу заходів з відстеження контактів, наприклад, у школі або лікарні.{6}

Якщо зразок дає позитивну культуру, то можна швидко виявити декілька видів, що зазвичай зустрічаються. Це можна зробити, застосувавши розширений діапазон проб на основі ампліфікації ДНК або використавши неампліфіковані гібридизаційні зонди. Обидва ці підходи ефективні, тому що великі кількості мікроорганізмів, присутні у позитивній культурі, дозволяють подолати проблеми, пов’язані з низькою кількістю бактерій та інгібуванням у первинному зразку.

Довідкова служба щодо мікобактерій, яка працює у НРА, у робочому порядку підтверджує лікарям, чи є отримана позитивна культура комплексом M. tuberculosisабо ні.

Молекулярні зонди для визначення стійкості до рифампіцину

Поширеність мультирезистентних штамів M. tuberculosis(ТБ-МЛС) у Великій Британії низька (~1%) (див. Додаток G). Проте, у деяких районах країни та у деяких групах населення поширеність набагато вище. Слід зазначити, що монорезистентність до рифампіцину мають приблизно 5% штамів, стійких до цього препарату, але великою мірою стійкість до рифампіцину пов’язана з одночасною стійкістю до ізоніазіду (~95%). Отже, виявлення стійкості до рифампіцину можна використовувати як маркер ТБ-МЛС із високим рівнем точності.

Стійкість до рифампіцину зазвичай обумовлена однією чи кількома з декількох можливих мутацій гену rpoB, і ці мутації можна виявити методом на основі ПЛР. Позитивний результат такого тесту повинен привести до вжиття заходів інфекційного контролю та медикаментозного лікування ТБ-МЛС доти, доки не будуть проведені стандартні тести лікарської чутливості. Фактори ризику щодо ТБ-МЛС, які повинні призвести до таких тестів на стійкість до рифампіцину, наведені у розділі 9.1. Клініцисти мають знати, що при цих тестах зустрічається незначна (<5%) частка хибних негативних результатів, тому що деякі мутації, які викликають стійкість до рифампіцину, наявні не у гені rpoB, на який проводиться тест.{64},{65}

Молекулярне типування ізолятів M. tuberculosis

У минулому типування штамів M. tuberculosisstrains проводилося в основному для виявлення попередніх подій. Значною мірою це пояснювалося тим, що наявні методи були відносно повільні (наприклад, поліморфізм довжин рестрикційних фрагментів). Новіші методи, основані на виявленні змінних кількостей тандемних повторних послідовностей у геномі M. tuberculosis (змінна кількість тандемних повторів (ЗКТП)/типування мікобактеріальних розсіяних повторних одиниць (МРПО), піддаються автоматизації. Завдяки цьому з’явилися швидкісні системи типування з високою пропускною здатністю. Перевагою цих систем також є оцифровані дані, які забезпечують набагато легше комп’ютеризоване зберігання і аналіз, ніж попередні методи типування. Якщо цією оперативністю методу скористатися для типування штамів, оскільки вони ізольовані, то можливі зв’язки між пацієнтами можна виявити достатньо рано для того, щоб припинити процес передачі захворювання. Отже, епідеміологічний інструмент може вплинути на діагностику та передачу.

5.3.2 Методологічний вступ

З урахуванням використання молекулярних методів для прискореної діагностики ТБ був прийнятий огляд, що його готує Програма оцінки медичних технологій NHS{66}. Його мета полягає у проведенні системного огляду результативності наявних діагностичних тестів для виявлення мікобактерій. Огляд ще не опублікований.

У проекті огляду тестів, основаних на ампліфікації нуклеїнових кислот (NAAT), були визначені 163 дослідження, в яких NAAT порівнювалися з еталонним стандартом. Було проведено 105 порівнянь у дихальних зразках і 67 – у недихальних. У цих дослідженнях 77 з використаних тестів випускалися серійно (прямий тест ампліфікованої Mycobacteriumtuberculosis (AMTD), Amplicor, лігазна ланцюгова реакція та Ampicis Myco B), 86 – самими відповідними організаціями (вбудований елемент IS6110 або інші мішені).

Методологічні питання стосуються складності об’єднання даних діагностичних досліджень, зокрема через варіації у діагностичних порогах. Крім того, у дослідженнях повідомляються пари пов’язаних зведених статистичних даних (чутливість і специфічність), а не один елемент статистики, що вимагає альтернативних статистичних методів для об’єднання результатів. У цьому огляді представлені, на додаток до інформації про чутливість і специфічність, діагностичні відношення шансів (ДВШ). Це – єдиний зведений показник діагностичної результативності, який, хоча й не легко застосовувати у клінічній практиці (він описує відношення шансів на позитивний результат тесту пацієнта з захворюванням порівняно з пацієнтом без захворювання), є зручним для використання при об’єднанні досліджень, тому що він часто є доволі постійним, незалежно від діагностичного порогу. ДВШ можна розрахувати на основі даних про чутливість і специфічність, а там, де тест не дає діагностичних доказів, ДВШ дорівнює 1. Зазначалося, {67} що ДВШ на рівні 25 і більше може надавати переконливі діагностичні докази.

5.3.3 Доказові твердження

Оцінка медичних технологій (ОМТ) прискорених діагностичних тестів {66} ще не опублікована. ГРН розглянула проміжні результати, а саме статистику ДВШ, розраховану шляхом порівняння NAAT з еталонним стандартом. Уся доказова база класифікована на рівні 2.

5.3.4 Від доказів до рекомендацій

Молекулярні зонди для діагностики

ОМТ прискорених тестів показала, що їхня чутливість еквівалентна культурі у негативних за мікроскопією легеневих зразках, але у нелегеневих зразках, особливо у плевральній рідині та СМР, є підвищена частка хибних негативних результатів. Значні частки хибних негативних результатів у цих умовах обмежують їхню корисність і можуть призвести до невдачі в діагностиці та лікуванні ТБ.

Молекулярні зонди для підтвердження видів

ГРН не вивчала проміжні результати ОМТ щодо молекулярних зондів, але відзначила їхню роль у прискореному підтвердженні. Вони не вважалися більш достовірними або корисними, ніж культуральне підтвердження, тому їхнє використання обмежувалося випадками, коли необхідно швидко прийняти рішення щодо лікування або заходів інфекційного контролю. Крім того, вони запобігали започаткуванню непотрібних масштабних заходів із відстеження контактів.

Молекулярні тести є менш здійсненними на гірших зразках, і у поданих нижче рекомендаціях наводиться порада щодо їх використання на біопсійному матеріалі.

Молекулярні зонди для визначення стійкості до рифампіцину

Знов таки, ГРН визнала переваги швидких результатів для вивчення лікарської стійкості, але відзначила, що фактори ризику щодо ТБ-МЛС слід використовувати для визначення заходів з інфекційного контролю за першої можливості.

Молекулярне типування ізолятів M. tuberculosis

Хоча ці методи не піддавалися формальній ОМТ, вони розглядалися HPA, і була погоджена єдина стратегія з використанням системи ЗКТП/МРПО на основі 15 точок. Така стратегія була рекомендована у Плані дій щодо ТБ.{2}

5.3.5 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р21 Прискорені діагностичні тести на комплекс M. tuberculosiscomplex (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum) на первинних зразках слід використовувати тільки за наступних умов: D(GPP)

  • якщо швидке підтвердження діагнозу «туберкульоз» у особи з позитивним мазком мокротиння змінить надання медичної допомоги цій особі або

  • перед проведенням масштабного заходу з відстеження контактів.

Р22 Клініцистам слід усе одне розглядати діагноз «туберкульоз, не пов'язаний з органами дихання», якщо прискорені діагностичні тести є негативними, наприклад у плевральній рідині, СМР та сечі. B(DS)

Р23 Клінічні ознаки та інші лабораторні результати, що відповідають туберкульозному менінгіту, мають призводити до лікування (див. розділ 7.1), навіть якщо прискорений діагностичний тест негативний, тому що можливі наслідки для пацієнта є важкими. D(GPP)

Р24 Перш ніж починати масштабну ініціативу з відстеження контактів (наприклад, у школі чи лікарні), необхідно підтвердити вид Mycobacteriumяк комплекс M. tuberculosisза допомогою прискорених діагностичних тестів на матеріалі, позитивному за мікроскопією або культурою. Якщо тести не дають переконливих результатів або затримуються, слід застосовувати клінічну оцінку. D(GPP)

Р25 Якщо оцінка ризиків показує, що у пацієнта ТБ-МЛС (див. розділ 7.1), то: D(GPP)

  • слід провести прискорені діагностичні тести на стійкість до рифампіцину;

в очікуванні результату тестів слід розпочати заходи інфекційного контролю та лікування від ТБ-МЛС, як зазначено у главі 9.

Р26 Прискорені діагностичні тести для визначення комплексу M. tuberculosiscomplex слід проводити на біопсійному матеріалі тільки якщо: D(GPP)

  • весь зразок без необхідності поміщений у формалін;

  • КСБ видні на мікроскопі. Перехресні посилання:

Докладно про ведення лікарсько-чутливого ТБ див. у главах 6 і 7. Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

5.4Прискорені діагностичні тести: автоматизоване дослідження рідинної культури

5.4.1Клінічний вступ

Клініцистам рекомендується у всіх можливих випадках отримувати культуральне підтвердження туберкульозу.{68} Це не тільки підтверджує діагноз, а й дозволяє одержувати матеріал для визначення лікарської чутливості, що важливо, враховуючи нинішні рівні лікарської стійкості в Англії та Уельсі. Виявлення стійкості до ізоніазіду (наразі 6% ізолятів) вимагає модифікації лікування (див. розділ 9.4), а виявлення ТБ-МЛС (наразі близько 1% ізолятів) потребує інших процедур інфекційного контролю (див. розділ 9.3) та індивідуалізованих схем лікування на основі даних про лікарську чутливість.

Донедавна культуральні дослідження на мікобактерії проводилися переважно на твердих середовищах, середовищі Левенштейна-Йєнсена або у бульйонних середовищах. Ці методи були повільні: для вирощування культури з матеріалу, позитивного за мікроскопією, потрібно було 2-4 тижні, а з негативного матеріалу – 4-8 тижнів. Нещодавно були розроблені прискорені методи культуральних досліджень, потенційними перевагами яких є швидший ріст і, отже, більш раннє отримання даних про лікарську чутливість, а також, можливо, підвищення чутливості.

Однією з цілей, поставлених у національному Плані дій щодо ТБ, є використання прискорених методів культуральних досліджень для діагностики усіх випадків туберкульозу.{2}

5.4.2 Методологічний вступ

Скорочений час автоматизованої обробки рідинної культури порівняно з твердими середовищами є безспірним фактом. Крім часу виявлення мікобактерій, у дослідженнях, де проводиться порівняння між твердими та рідкими середовищами, також констатується збільшення частки виявлення мікобактерій.{66} Про чутливість та (або) специфічність у цих дослідженнях повідомляти неможливо, оскільки немає еталонного стандарту.

Автори не визначили досліджень, у яких би безпосередньо розглядалося питання про те, коли (тобто за яких обставин) автоматизовані методи дослідження рідинних культур є найбільш корисними для діагностики ТБ.

ОМТ прискорених діагностичних методів{66} ще не опублікована. ГРН розглянула проміжні висновки щодо методів дослідження рідинних культур.

5.4.3 Від доказів до рекомендацій

Ураховуючи доказову базу та самоочевидну швидкість автоматизованих досліджень рідинних культур, ГРН рекомендувала їх загальне використання.

Методи досліджень рідинних культур потребують обробки партій зразків. Вартість їхнього використання в розрахунку на один тест збільшується, якщо в даний момент часу в лабораторії обробляється менше зразків. Збирання зразків у партії, що надсилаються до регіональних лабораторій, може не відображати майбутню організацію обслуговування, тому що за час існування цієї настанови ця технологія поширюється, проте у рекомендаціях згадується ефект пропускної здатності на результативність, контроль якості та економічну ефективність. Настанова NICE за відсутності клінічних доказів не може рекомендувати конфігурації обслуговування для вирішення цього питання, хоча ГРН розглядала «зіркоподібну» схему організації регіональних лабораторій.

5.4.4 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р27 Клінічні зразки в ідеалі слід надсилати на дослідження культур автоматизованими рідинними методами, пам’ятаючи, що лабораторіям потрібний певний рівень пропускної здатності для забезпечення контролю якості. D(GPP)

6 Ведення туберкульозу органів дихання

6.1Медикаментозне лікування

6.1.1Клінічний вступ

Туберкульоз органів дихання визначається як активний ТБ, який уражає будь-який з наступних органів:

  • легені;

  • плевральну порожнину;

  • середостінні лімфатичні вузли;

  • гортань.

Тривалість лікування

Щоденне прийняття рифампіцину та ізоніазіду протягом шести місяців з доданням у перші два місяці піразинаміду та або етамбутолу, або стрептоміцину (шестимісячний режим із чотирьох препаратів) є доказовим «золотим стандартом» лікування ТБ протягом принаймні 15 останніх років. За більш ніж 30 років не винайдено жодного нового препарату першого ряду. Докладаються зусилля для скорочення загального терміну лікування шляхом зменшення тривалості фази продовження. Компараторами для таких досліджень є результати шестимісячного короткого курсу з чотирьох препаратів, які дають рівень вилікування і завершення лікування більше 95%, а частоту рецидивів – 0-3% як у клінічних випробуваннях{69}, так і у звичайному клінічному застосуванні.{70},{71} Такі контрольовані дослідження проводилися переважно серед дорослих, які не мають ВІЛ-позитивного статусу, а декілька досліджень було проведено серед ВІЛ-позитивних осіб або серед дітей.

Режим дозування

Проводилися також випробування щодо скорочення частоти лікування, де щоденний режим дозування порівнювався з режимом, який передбачав прийом препаратів у більших дозах двічі-тричі на тиждень. Цілі цих досліджень полягали у зменшенні загальної кількості прийнятих доз – як для сприяння дотриманню режиму лікування та контролю лікування, так і скорочення витрат на лікування у країнах з обмеженими ресурсами. Переривчасте лікування можна проводити протягом як усієї початкової фази, так і усієї фази продовження або ж з перервами протягом фази продовження після інтенсивної початкової фази з щоденним прийомом. Певні побічні ефекти препаратів (наприклад, «грипоподібний синдром», тромбоцитопенія, шок і гостра ниркова недостатність) більш поширені при переривчастому, ніж при щоденному прийомі рифампіцину, і є імунологічно обумовленими. Режими з прийомом препаратів двічі-тричі на тиждень більше підходять для ДОТ, тому що потребують менш частого моніторингу лікування, що скорочує витрати на контроль, якщо він проводиться у медичному закладі.

Комбіновані препарати

Дотримання режиму лікування – головний визначальний чинник результату лікування.{72} Щоб сприяти дотриманню режиму, у початковій двомісячній фазі лікування можна застосовувати комбіновані таблетки трьох препаратів (рифампіцину, ізоніазіду та піразинаміду), а у чотирьохмісячній фазі продовження – двох препаратів (рифампіцину та ізоніазіду). Проте, дози комбінованих таблеток відповідають тим, що встановлені для щоденного режиму дозування. Інша потенційна перевага комбінованих таблеток полягає в тому, що вони запобігають випадковій або ненавмисній однопрепаратній терапії, яка може призвести до набуття стійкості до ліків через декілька тижнів розвитку активної форми ТБ. Необхідно, однак, з обережністю приписувати та призначати протитуберкульозні препарати у Великій Британії, тому що має місце схожість назв декількох із цих препаратів (див. табл. 28).

Табл. 27. Непатентовані та патентовані назви, які зазвичай плутають

Препарат(и)

Патентована назва

Рифампіцин (у США – рифампін)

Римактан, рифадин

Рифабутин

Мікобутин

Рифампіцин + ізоніазід

Рифінах, римактазид

Рифампіцин + ізоніазід + піразинамід

Рифатер

Ізоніазід

Риміфон (у Великобританії не продається)

Ібупрофен

Римафен

Збільшення прикореневих лімфатичних вузлів у дітей

Для дітей зі збільшеними прикореневими лімфатичними вузлами, які викликають бронхіальне стиснення і колапс із дихальною недостатністю, часто корисною виявляється додаткова терапія глюкокортикоїдами, хоча доказова база в цьому відношенні обмежена.{73}

6.1.2 Існуючі служби

Спеціалізовані туберкульозні клініки

В усіх районах країни майже у половини з надавачів послуг щодо ТБ, які брали участь у нашому огляді існуючих служб (див. розділ 2.8), була спеціалізована туберкульозна клініка. У Лондоні цей показник становив 64%, а в інших районах Англії та Уельсі – 53%. Можливо, існує тенденція щодо розміщення цих надавачів у службах з більш високим навантаженням щодо активного ТБ (що видно з кількості повідомлень), але це не відображено в навантаженні щодо скринінгу (кількості осіб, які пройшли скринінг). Іноді повідомляють, що скринінг проводиться в окремій клініці, але з наших даних не можливо встановити, чи має місце послідовність (або вигода) у наявності комбінованого підходу.

У цій настанові рекомендується надавати пацієнтам практичні та делікатні поради з урахуванням культурних особливостей, залучати їх до ухвалення рішень щодо лікування, та призначати куратора, з яким вони можуть підтримувати зв'язок. Зведення ТБ служби у спеціалізовану клініку – єдиний спосіб допомогти колективу виконати цю задачу. Проте, зрозуміло, що це буде виправдано не в усіх населених пунктах.

Клініки на чолі з медсестрами для наступного контролю

Огляд існуючих служб показав, що поза межами Лондона у 31% надавачів послуг щодо ТБ були клініки на чолі з медсестрами для наступного контролю. У більшості цих закладів проводився певний контроль у пацієнта вдома. У Лондоні такі клініки були у 55% надавачів послуг щодо ТБ. У жодній з них не забезпечувався контроль пацієнтів удома. Різницю в наданні послуг такими клініками на чолі з медсестрами, як здається, не можна пояснити навантаженням (кількістю повідомлень), рівнями забезпечення штатами або наявністю спеціалістів. З наших даних не можливо зробити висновок про те, чи спричинена ця різниця місцевими моделями епідеміології, географії або обслуговування, але всі ці фактори, безперечно, слід було враховувати у побудові протитуберкульозних служб.

Спеціалізовані клініки для лікування ТБ/ВІЛ-інфекції

Огляд існуючих служб показав, що поза межами Лондона тільки 5 з 60 (5) надавачів послуг, які брали участь в огляді, повідомили про наявність спеціалізованої клініки для одночасного лікування ТБ та ВІЛ-інфекції, хоча у трьох випадках цю послугу надавали лікарі-спеціалісти з ВІЛ-інфекції за допомоги медсестер, які спеціалізуються на ТБ. Ще п’ять клінік повідомили про наявність доступу до таких спеціалізованих клінік в інших місцях. У Лондоні 10 з 33 (30%) надавачів послуг мали спеціалізовану клініку для лікування ТБ/ВІЛ-інфекції, а ще п’ять клінік повідомили про наявність доступу до цих спеціалізованих клінік. Поза межами Лондона ці спеціалізовані клініки, як правило, розташовувалися у районах з великою кількістю повідомлень.

Спеціалізовані педіатричні туберкульозні клініки

Огляд існуючих служб виявив існування декількох різних моделей догляду за дітьми з ТБ. Дітей оглядали спеціалісти з органів дихання чи педіатри, у деяких випадках – за участю медсестер, які спеціалізуються на ТБ. В одній клініці педіатри загальної практики вели роботу з БЦЖ та лікування активного і латентного ТБ за участю медсестер, які спеціалізуються на ТБ.

Кількість і частка надавачів послуг, які керували клініками, де працювали медсестри, які спеціалізуються на ТБ, поза межами Лондона склала 11 (17%), а у Лондоні – 21 (64%). Ще чотири надавачі послуг – один поза межами Лондона, три у Лондоні – мали доступ до цих клінік. У двох районах поза межами Лондона ці клініки були громадськими педіатричними клініками, а одна – клінічною лікарнею педіатричного профілю з наданням послуг щодо БЦЖ. У 22 (34%) клініках поза межами Лондона і трьох (9%) клініках у Лондоні пацієнти оглядалися у педіатричних клініках без участі медсестер, які спеціалізуються на ТБ. У 27 надавачів послуг поза межами Лондона і 6 у Лондоні пацієнти оглядалися або спеціалістом з органів дихання, або відповідальний медичний спеціаліст не був зазначений.

Доступ до спеціалізованих педіатричних клінік, як здається, переважає у районах з більш високим навантаженням поза межами Лондона, але у Лондоні ця відмінність менш очевидна. Різниця у наданні спеціалізованих педіатричних послуг, як здається, не може бути пояснена рівнями забезпечення штатами або наявністю спеціалістів. Ураховуючи особливі фактори, потрібні для діагностики та лікування ТБ у дітей, а також надання консультацій пацієнтам, важливо, щоб ТБ служба мала доступ до відповідних спеціалізованих кадрів. Вищеописані моделі обслуговування представляють різні способи вирішення цієї задачі у випадках, де навантаження виправдовує необхідність тієї чи іншої конкретної моделі обслуговування.

Робота з населенням

В огляді також вивчалася робота з пацієнтами вдома та в інших амбулаторних умовах. Цей аспект детально викладається у розділі 8.3.

6.1.3 Методологічний вступ

Тривалість лікування

Систематичний огляд за Кокранівською базою даних {74} дозволив оцінити результати режимів лікування активного ТБ тривалістю менше 6 місяців порівняно з тривалішими режимами лікування (наприклад, у дослідженнях могли порівнюватися двохмісячний режим з чотирьохмісячним або п’ятимісячний – з восьмимісячним). Було охоплено сім досліджень (три випробування в Індії,{75–77} два у Гонконгу,{78},{79}, одне у Сінгапурі{80} та одне у Німеччині81}), й у п’яти з них порівнювалися режими тривалістю менше 6 місяців з режимами тривалістю 6 місяців і більше.

Було виявлено ще одне РКД,{82} де порівнювалися п’ятимісячний та дванадцятимісячний режими. Проте, це дослідження було виключено через методологічні обмеження.

Досліджень, у яких би порівнювалися режими лікування тривалістю менше 6 місяців і триваліші режими для ВІЛ-інфікованих дорослих або для дітей.

Головне міркування полягає в наступному: хоча ці дослідження були дуже масштабними (усього було охоплено 4100 пацієнтів), у них не проводився аналіз намірів щодо лікування, тому частота рецидивів основана тільки на тих учасниках досліджень, які повністю дотримувалися протоколу лікування (пройшовши мінімум 75-90% призначеного лікування).

Режим дозування

Систематичний огляд за Кокранівською базою даних {83} дозволив порівняти результативність режимів лікування на основі короткого курсу, побудованого на прийомі рифампіцину двічі-тричі на тиждень, з аналогічними режимами з щоденним прийомом препаратів, для дорослих пацієнтів з ТБ легень. В огляд було включено лише одне РКД, проведене у Гонконгу.{84} Огляд{83} був методологічно ґрунтовним; проте, оскільки він включав тільки одне дослідження, воно розглядалося окремо. Це РКД{84} було виключено через обмеження у методології.

Огляд за Кокранівською базою даних включав дослідження, в яких переривчаста частина лікування передбачала будь-який режим з кількома препаратами, один з яких – рифампіцин, тривалістю максимум дев’ять місяців та прийомом до трьох разів на тиждень, а початкова фаза з щоденним дозуванням не могла перевищувати одного місяця (її назвали «повністю переривчастою»). Були визначені ще три РКД{85–87} та когортне дослідження{88} за аналогічними критеріями включення, за винятком початкової фази щоденного дозування, яка була поширена на дослідження, де вона могла становити два місяці, відповідно до звичайної початкової фази інтенсивного лікування. В інтенсивній фазі дослідження також могли бути переривчастими. Когортне дослідження {88} і одне РКД{87} були виключені через методологічні обмеження.

Щодо ВІЛ-інфікованих категорій та дітей було виявлено американське когортне дослідження{89} у ВІЛ-інфікованій групі, але воно було виключено через обмеження в методології, як і РКД, в якому порівнювалися два режими хіміотерапії дітей з ТБ органів дихання – двічі на тиждень і щодня.{90} Інших досліджень у будь-якій з цих груп знайдено не було.

Жодне з цих досліджень не було сліпим. Безумовно, цю мету було проблематично досягти щодо учасників досліджень, але для тих, хто оцінював результати, можливо, призначення лікування було сліпим.

Лише у небагатьох дослідженнях порівнювалися переривчасті та щоденні режими. Там, де дослідження проводилися, крім питань методології, є ряд інших факторів, які слід ураховувати при спробах порівняти дослідження і встановити, чи мають переривчасті та щоденні режими еквівалентну результативність. Зокрема: у якій фазі проводилося переривчасте лікування – інтенсивній, фазі продовження або в обох? Які застосовувалися препарати та режими дозування? Як проводилося лікування – під безпосереднім спостереженням або самостійно? Якою була частота прийому препаратів у переривчастому режимі (один, два чи три рази на тиждень)?

У цій сфері високоякісна доказова база невелика, і не було виявлено жодного дослідження, проведеного у Великобританії. Зокрема, немає чітких доказів щодо ВІЛ-позитивних пацієнтів або дітей.

Комбіновані препарати

У шести РКД порівнювалися комбінації фіксованих доз у таблетках з режимами з однією лікарською формою.{91–96} У всіх дослідженнях, крім одного, застосовувалася комбінована таблетка з фіксованими дозами ізоніазіду, рифампіцину та піразинаміду. Винятком було дослідження, проведене в Індонезії,{96} де проводилося порівняння чотирьохпрепаратного режиму з фіксованими дозами ізоніазіду, рифампіцину, піразинаміду та етамбутолу та режиму з одним препаратом.

Чотири з цих досліджень були виключені через методологічні обмеження.{91},{92},{94},{95}

Були включені два дослідження – одне попереднє дослідження з Індонезії{96} і одне дослідження з Китаю,{93} де здійснювалося спостереження за пацієнтами протягом двох років для оцінки рецидивів. В обох цих дослідженнях лікування проводилося під безпосереднім спостереженням щодо всіх пацієнтів, що не є стандартною моделлю обслуговування у Великобританії.

6.1.4 Доказові твердження

Тривалість лікування

Систематичний огляд за Кокранівською базою даних {74} семи РКД включав порівняння режимів лікування тривалістю шість місяців і менше з тривалішими режимами (тобто не обов’язково шість місяців і більше). У хворих на активний ТБ частота рецидивів була значно нижчою у більших групах мета-аналізу при лікуванні протягом 2 місяців (СШ 6,1, ДІ 95%, 2,19-17,01), 3 місяців (СШ 3,67, ДІ 95%, 2,42-5,58) та 4 місяців (СШ 3,64, ДІ 95%, 1,71-7,75 ), ніж при тривалішому лікуванню, але в одному дослідженні, де порівнювалося лікування протягом п’яти та семи місяців, результат не був таким. Частота рецидивів після триваліших (порівнянних) режимів коливалася від 0 до 7% при одному році лікування (або більше), а при коротших термінах лікування вона становила 2-20% (два найвищі значення, 18% і 20%, мали місце при тримісячному режимі лікування). (1+)

Якщо проводилося тільки порівняння режимів тривалістю менше 6 місяців та режимів тривалістю 6 місяців і більше, то частота рецидивів була значно нижчою при лікуванні протягом 6 місяців або більше у випадках, де порівнювалися 3 місяці та 6 місяців (СШ 15,61, ДІ 95%, 4,97-49,04), 3 місяці та 12 місяців (СШ 5,11, ДІ 95%, 1,37-19,08), 4 місяці та 6 місяців (СШ 3,64, ДІ 95%, 1,71-7,75), але не у випадку порівняння 5 та 7 місяців.{74} (1+)

При порівнянні режимів тривалістю 6 місяців і менше з тривалішими режимами спостерігалася невелика різниця у частоті несприятливих реакцій або токсичності, що вимагала зміни або припинення лікування, або взагалі відсутність будь-якої різниці, і в індивідуальних дослідженнях повідомлялося про дуже незначну кількість або відсутність смертельних випадків. Крім того, «стерилізаційна дієвість» (негативний результат культури мокротиння відразу після завершення лікування) не дуже варіювалася по варіантах лікування, що не дозволило отримати прогностичну значущість для частоти рецидивів.{74} (1+)

Режим дозування

У РКД, проведеному в Африці та Азії,{86} у значно більшій частці пацієнтів, яким у двомісячній інтенсивній фазі призначався щоденний режим під безпосереднім спостереженням, а не режим з прийомом препаратів тричі на тиждень теж під безпосереднім спостереженням, культура була негативною через два місяці (85% проти 77%, p=0,001). (1++)

У бразильському РКД{85} не відзначалося істотної різниці між шестимісячними режимами з самостійним прийомом препаратів, де у фазі продовження лікування передбачало щоденний прийом протягом перших двох місяців, а потім – щоденний або двічі на тиждень, за кількістю бактеріальних невдач або смертельних випадків під час лікування. (1+)

У цьому ж дослідженні{85} було встановлена відсутність значної різниці між режимами з щоденним прийомом препаратів і прийомом двічі на тиждень у фазі продовження лікування з точки зору дотримання режиму (виміряного кількістю таблеток), частотою рецидивів при контролі через 12 місяців або небажаних явищ. (1+)

Комбіновані препарати

В індонезійському дослідженні{96} комбінація фіксованих доз чотирьох препаратів (ізоніазіду, рифампіцину, піразинаміду та етамбутолу) порівнювалася з цими ж препаратами в окремій формі; було встановлено відсутність значних відмінностей за конверсією мокротиння через два місяці, як і за показниками ефективного лікування, невдачі лікування або порушення режиму лікування. Різниця у частоті скарг в інтенсивній фазі між групою, які приймала препарати окремо, та групою, яка приймала комбіновані препарати, була значущою за скаргами щодо ШКТ (56% проти 41%, p<0,01) та м’язів і суглобів (46% проти 32%, p=0,01). (1+)

У дослідженні, проведеному у Китаї{93} щодо шестимісячного режиму лікування комбінацією фіксованих доз трьох препаратів (ізоніазіду, рифампіну, піразинаміду) порівняно з режимом, де ці самі препарати приймалися окремо, бактеріологічний статус пацієнтів цих двох груп через два та шість місяців лікування не дуже відрізнявся, що підтверджувалося аналізом як мазка мокротиння, так і культури. Бактеріальний рецидив у пацієнтів з обох груп, які завершили лікування, через два роки не дуже відрізнявся. У 11,8% пацієнтів з групи, яка приймала комбіновані препарати, та 15,5% пацієнтів з групи, яка приймала препарати окремо, спостерігалися небажані реакції, які у більшості своїй були незначними та тимчасовими. Пацієнти у групі, яка приймала комбіновані препарати, фактично прийняли 99,9% доз, тоді як у групі, яка приймала окремі препарати, було прийнято 97% доз. (1+)

6.1.5 Від доказів до рекомендацій

Спеціалізований клінічний персонал – головний фактор належного ведення ТБ, як показали результати аудиту.{97},{98}

Огляд за Кокранівською базою даних у цій сфері включає дослідження серед дорослих, про ВІЛ-позитивність яких не відомо. Щодо ВІЛ-позитивних дорослих і щодо дітей даних дуже мало, але висновки за результатами огляду за Кокранівською базою повинні бути застосовні.

Зростання рівнів стійкості до ізоніазіду, що спостерігається в епідеміології в Англії та Уельсі (див. Додаток G), спонукало ГРН рекомендувати стандартний шестимісячний початковий режим лікування чотирма препаратами. У двох дослідженнях розглядався ефект цього режиму в клінічних установах Великобританії, і він виявився дієвим і безпечним щодо чутливих та стійких до ізоніазіду штамів.{99}

У жодному дослідженні не порівнювався режим з прийомом препаратів двічі-тричі на тиждень та щоденний режим у межах шестимісячного курсу, проте ГРН погодилася, що режими з прийомом препаратів двічі-тричі на тиждень, за належного коригування доз, дієві в лікуванні туберкульозу. Неконтрольований режим з прийомом двічі на тиждень, в якому для ВІЛ-позитивних пацієнтів з активним туберкульозом у США застосовувався рифабутин (дослідження № 23 Консорціуму з досліджень у галузі ТБ Центрів з контролю та профілактики захворювань), був припинений через розвиток набутої стійкості до рифаміцину.{100} На додаток до цієї проблеми слід зазначити, що режим з прийомом двічі на тиждень є абсолютно мінімальною стратегією дозування, і наслідком пропуску доз може стати підвищення частоти рецидивів або невдача лікування. Через цю причину рекомендується режим з прийомом препаратів тричі на тиждень, який дає більший запас безпеки при кількох пропущених дозах.

Хоча контролювати режим з прийомом препаратів двічі-тричі на тиждень легше, велика кількість різних пігулок (які обов’язково даються в окремих лікарських формах), особливо в початковій чотирьохпрепаратній фазі, може викликати нудоту та негативно вплинути на дотримання режиму. Блювання як побічний ефект рифампіцину можна зменшити при дозах 600 мг і більше, приймаючи цей препарат після сніданку. Грипоподібні синдроми більш поширені при переривчастому лікуванні рифампіцином, ніж при щоденному його прийомі.

Дози комбінованих препаратів установлені для лікування з щоденним прийомом.

Витрати для пацієнта при приписуванні комбінованих препаратів менші.

Лише кілька досліджень у доказовій базі щодо комбінованих препаратів не мають методологічних обмежень. Тільки в одному дослідженні використовувалася трьохпрепаратна комбінація, доступна у Великобританії.{93} Практично всі дані отримані від дорослих пацієнтів, ВІЛ-позитивність яких не відома, але ГРН вирішила, що ці висновки можна екстраполювати на дітей та ВІЛ-позитивних пацієнтів.

Ураховуючи переваги комбінованих таблеток і головну мету, яка полягає у завершенні лікування та дотриманні його режиму, ГРН рекомендувала їх.

6.1.6 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р28 Після встановлення діагнозу «активний ТБ» лікар-клініцист, який відповідає за надання медичної допомоги, повинен направити даного пацієнта до лікаря-клініциста, який має підготовку та відповідний досвід у галузі надання спеціалізованої допомоги хворим на ТБ. Туберкульозна служба повинна включати медсестер з відповідною спеціалізацією та патронажних працівників. Ведення ТБ у дітей має здійснювати або педіатр з досвідом і підготовкою в галузі лікування ТБ, або педіатр загальної практики з залученням для консультацій відповідного вузького спеціаліста. Якщо ці умови виконати неможливо, слід звертатися за консультаціями протягом усього періоду лікування до колег із більш вузькою спеціалізацією. С

Р29 Шестимісячний початковий режим з застосуванням чотирьох препаратів (ізоніазіду та рифампіцину протягом шести місяців з доданням у перші два місяці піразинаміду та етамбутолу) слід застосовувати для лікування активного ТБ органів дихання у:

  • дорослих, ВІЛ-позитивність яких не відома; A

  • ВІЛ-позитивних дорослих; B

  • дітей. B

У цій настанові даний режим називається «стандартним рекомендованим режимом».

Р30 Таблетовані комбінації фіксованих доз слід застосовувати у будь-якому режимі лікування ТБ. C

Р31 Режим дозування з прийомом тричі на тиждень слід розглядати для пацієнтів, які проходять ДОТ (див. розділ 8.2). D(GPP)

Р32 Режим дозування з прийомом двічі на тиждень не слід застосовувати для лікування активного ТБ. D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно про ДОТ див. у розділі 8.2.

Докладно про методи покращення дотримання режиму лікування див. у розділі 8.3.

Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

6.2 Інфекційний контроль

6.2.1 Клінічний вступ

Давно визнано, що пацієнти з позитивною мікроскопією за результатами дослідження спонтанно відхарканого мокротиння – це випадки з найвищою інфективністю, які становлять ризик для членів сім’ї та інших осіб, з якими вони мають близький контакт, наприклад, на роботі. Через ці причини пацієнтів із захворюваннями легень, в яких підозрюють туберкульоз, традиційно ізолюють в одному приміщенні. Така ізоляція рекомендується доти, доки не буде проведено аналіз трьох окремих зразків мокротиння. Якщо ці аналізи негативні, то пацієнта, як правило, вважають таким, що становить значно нижчий ризик інфікування. Після цього пацієнтів можна перевести з ізолятора до загальної палати, за умови, що у цій палаті немає ВІЛ-позитивних пацієнтів або інших пацієнтів з серйозною імунонедостатністю. Якщо пацієнти мають позитивну мікроскопію мазка й так звану «відкриту» форму туберкульозу та потребують госпіталізації, то ізоляція обов’язкова доти, доки в результаті лікування така особа перестане бути заразною. {101},{102} Таке медикаментозне лікування спричиняє надзвичайно швидке зменшення кількості життєздатних організмів у мокротинні, навіть якщо КСБ досі видні на мікроскопії.

Чинна клінічна практика основана на настанові Спільного комітету з туберкульозу BTS 2000 року, згідно з якою догляд за дорослими з позалегеневим ТБ здійснюється у загальній палаті. Проте, аерозольні процедури, такі як промивання абсцесів і ран, проводяться в окремому приміщенні.

6.2.2 Методологічний вступ

Серед досліджень був проведений пошук тих, що зосереджені на заходах, спрямованих на пацієнтів з інфекційним ТБ з метою запобігання передачі іншим пацієнтам або особам, з якими пацієнт контактує. Очікувалося, що ці заходи можуть включати ношення маски пацієнтом, ізоляцію в окремому приміщенні, палати з від’ємним тиском, бактерицидне ультрафіолетове опромінювання або дезінфекцію повітря у місцях передачі.

Лише у декількох дослідженнях при оцінюванні результативності заходів інфекційного контролю розглядалася передача ТБ іншим пацієнтам або контактним особам, а не медичним працівникам. Імовірно, це пояснюється тим, що медичним працівникам регулярно проводиться проба Манту, щодо них легше здійснювати наступний контроль, а роботодавці повинні вважати ТБ професійною небезпекою. Крім того, у дослідженнях, як правило, розглядався інфекційний контроль щодо пацієнтів з ТБ-МЛС, а не з лікарсько-чутливим ТБ. Як здається, це викликано тим, що заходи інфекційного контролю були впроваджені у ряді лікарень США після спалахів ТБ-МЛС наприкінці 1980-х – на початку 1990-х років.

Інші міркування полягають у тому, що якість заходів інфекційного контролю, наприклад, рівень від’ємного тиску в ізоляторі з від’ємним тиском, з часом може змінюватися.

Крім того, заходи інфекційного контролю часто реалізуються у сукупності, що ускладнює оцінку внеску кожного заходу.

Було виявлено одне американське дослідження{103} без групи порівняння, в якому розглядалася передача ТБ у лікарні серед пацієнтів після запровадження заходів інфекційного контролю. Це дослідження було виключено через методологічні обмеження.

Інших досліджень, в яких би оцінювався вплив інфекційного контролю на рівні передачі ТБ у ВІЛ-позитивних або ВІЛ-негативних пацієнтів, виявлено не було, тому сформулювати доказові твердження було неможливо.

6.2.3 Від доказів до рекомендацій

ГРН констатувала відсутність належної доказової бази на підтримку заходів інфекційного контролю щодо пацієнтів з позитивним мазком без підозри на ТБ-МЛС – як ВІЛ-позитивних, так і ВІЛ-негативних – і схвалила рекомендації, наведені у настанові BTS.{68}

Важливо запобігти непотрібній госпіталізації, тому що це – один із основних факторів вартості лікування ТБ. Лікування можна проводити вдома у пацієнта, враховуючи, що за членами сім’ї можна буде спостерігати шляхом відстеження контактів і що інфективність швидко знижується після початку лікування.

Коли госпіталізують дітей з ТБ, важливо розглядати їхніх відвідувачів як імовірні близькі контакти та перевіряти їх у рамках відстеження контактів, а також як захід інфекційного контролю.

Ураховуючи неочікувані дані щодо палат від’ємного тиску, отримані під час огляду існуючих служб (див. п. 9.3.2), та аналогічні висновки інших обстежень, у рекомендаціях виділені три категорії інфекційного контролю та вимагаються прості кроки для уточнення того, які приміщення відповідають погодженим нормам.

Можуть мати місце суперечності у настановах щодо того, чи слід персоналу носити маски. Було погоджено, що маски потрібні тільки при ТБ-МЛС або під час близького контакту при процедурах стимулювання кашлю, наприклад бронхоскопії та індукції мокротиння. Пацієнтів заспокоюють дієві заходи інфекційного контролю, але часто їх тривожать маски або халати, особливо якщо ці заходи їм не пояснюють. Єдина мета носіння пацієнтами стосувалася перших двох тижнів лікування (коли пацієнт залишається заразним) і випадків їхнього перебування поза межами ізолятора, наприклад, при проходженні рентгенографії (тому що вони можуть контактувати з іншими, чутливими пацієнтами).

Читачам слід знати про відповідні настанови Комітету з питань охорони здоров’я та безпеки.{104}

6.2.4 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Викладені нижче рекомендації стосуються трьох рівнів ізоляції з метою інфекційного контролю в лікарнях:

  • палат від’ємного тиску, в яких тиск повітря вимірюється постійно або автоматично, згідно з визначенням Управління майнаNHS; {105}

  • окремих палат, де немає від’ємного тиску, але вентиляція з яких виходить поза межі будівлі;

  • ліжок у палаті, для яких особливі інженерні норми не вимагаються.

Р33 Для всіх пацієнтів з ТБ слід проводити оцінку ризику лікарської стійкості (див. розділ 9.1) та ВІЛ-інфекції. Якщо присутні фактори ризику щодо ТБ-МЛС, див. рекомендації з інфекційного контролю в розділі 9.3. D(GPP)

Р34 Якщо очевидної клінічної чи соціально-економічної потреби, такої як безпритульність, немає, то пацієнтів з ТБ на будь-якому етапі захворювання не можна поміщати у лікарню для проведення діагностичних тестів або для лікування. D(GPP)

Р35 У разі госпіталізації пацієнтів з підозрою на ТБ органів дихання їх треба класти в окреме приміщення. D(GPP)

Р36 Пацієнтів з ТБ органів дихання слід розміщати окремо від пацієнтів з ослабленим імунітетом – наприклад, шляхом розміщення в окремій палаті або в окремому відділенні чи в палаті від’ємного тиску в цьому ж відділенні. D(GPP)

Р37 Усі відвідувачів дитини з ТБ, яка перебуває у лікарні, слід перевіряти в рамках відстеження контактів та не допускати до інших пацієнтів, поки вони не будуть виключені як джерело інфекції. D(GPP)

Р38 Пацієнтів з ТБ з позитивним мазком без факторів ризику щодо ТБ-МЛС (див. розділ 9.1) слід тримати в окремому приміщенні, поки: D(GPP)

  • вони не пройдуть двотижневе лікування за стандартним режимом (див. розділ 6.1) або

  • їх не випишуть з лікарні.

Р39 Аерозольні процедури, такі як бронхоскопія, індукція мокротиння або інгаляція, мають проводитися у належним чином обладнаному та вентильованому приміщенні для: D(GPP)

  • всіх пацієнтів, які перебувають у палаті для ВІЛ-інфікованих, незалежно від того, чи розглядається у них можливість наявності ТБ;

  • всіх пацієнтів, у яких в якості можливого розглядається діагноз «туберкульоз», в будь-яких закладах.

Р40 Медичні працівники, які доглядають за пацієнтами з ТБ, не повинні використовувати маски, халати або захисні екрани, якщо: D(GPP)

  • немає підозри на ТБ-МЛС;

  • не проводяться аерозольні процедури.

Якщо такі засоби використовуються, особі з ТБ слід пояснити причину їхнього використання. Ці засоби повинні відповідати нормам, встановленим Комітетом з питань охорони здоров’я та безпеки. Докладніше про інфекційний контроль щодо ТБ-МЛС див. у розділі 9.3.

Р41 Пацієнти з ТБ, поміщені у заклад, де надається допомога особам з ослабленим імунітетом, у тому числі ВІЛ-позитивним, мають вважатися заразними та, якщо при госпіталізації мазок мокротиння в них позитивний, знаходитися у палаті від’ємного тиску, поки: D(GPP)

  1. пацієнт не пройде мінімум двотижневий курс відповідної комплексної медикаментозної терапії; та

  2. при переведенні до приміщення (стаціонару чи дому), де перебувають особи з ослабленим імунітетом, у т.ч. ВІЛ-позитивні, у пацієнта не буде мінімум трьох негативних мікроскопічних досліджень мазка, проведених окремо за 14-денний період; та

  3. пацієнт не продемонструє переносимість приписаного лікування, здатність і згоду дотримуватися режиму лікування, та або

  4. повністю не пройде кашель, або

  5. не буде відзначено явне клінічне покращення при лікуванні, наприклад, відсутність підвищеної температури протягом тижня.

Для осіб, які при госпіталізації мали негативний мазок (тобто три негативні зразки в різні дні; при цьому зразки були отримані спонтанно, якщо можливо, або шляхом бронхоскопії чи промивання в разі неможливості): слід застосовувати всі наведені вище умови 1, 2, 3 та 5.

Р42 Стаціонарних пацієнтів з ТБ органів дихання та позитивним мазком мокротиння слід просити (з поясненням) надягати хірургічну маску, коли вони виходять зі своєї палати, поки вони не пройдуть двотижневе медикаментозне лікування. D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно щодо ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

Докладно щодо відстеження контактів пацієнтів стаціонару див. у розділі 12.7.

Рис. 2. Алгоритм прийняття рішень про ізоляцію пацієнтів з підозрою на ТБ органів дихання

7 Ведення туберкульозу, не пов’язаного з органами дихання

7.1Менінгеальний туберкульоз

7.1.1 Клінічний вступ

Туберкульозний менінгіт виникає, коли має місце розповсюдження туберкульозних бактерій з кров’ю до мозку. У часи, коли лікування ще не було доступне, це зазвичай траплялося протягом 12 місяців з початкової (первинної) інфекції.{106} Іноді цей процес є частиною більш поширеного розповсюдження з кров’ю, причому рентгенограми грудної кліки є типовими для міліарного туберкульозу.{107} Це може проявлятися системними симптомами, якщо процес спричинений міліарним захворюванням, або більш локальними ознаками у центральній нервовій системі, якщо процес обмежений мозком. На відміну від гострого бактеріального менінгіту, наприклад, з менінгококом, початок туберкульозного менінгіту розвивається поступово, протягом кількох тижнів. У немовлят можуть спостерігатися неспецифічні симптоми, такі як відмова від їжі або затримка у розвитку. Можуть мати місце головний біль і блювота, потім посилення сонливості та локалізовані неврологічні ознаки, такі як параліч черепно-мозкового нерву або геміпарез із поступовим переходом у кому.

Клінічно менінгіт класифікується за наступними етапами:

  • етап І: відсутність затьмарення свідомості або вогнищеві неврологічні симптоми;

  • етап ІІ: затьмарення свідомості та (або) вогнищеві неврологічні симптоми;

  • етап ІІІ: кома.{108}

Цей діагноз підтримується поперековою пункцією, яка показує зміни у СМР: низький рівень глюкози, підвищений вміст білків та переважно лімфоцитний характер білих кров’яних клітин. Діагноз підтверджується шляхом демонстрації наявності M. tuberculosisу мікроскопії чи культурі або шляхом демонстрації наявності ДНК M. tuberculosisDNA за допомогою тестування ПЛР. Туберкульозний менінгіт може супроводжуватися туберкульомами, запальними пухлинами у мозку, які можуть бути або виявлені при діагностиці за допомогою комп’ютерної сцинтіграфії мозку, або розвинутися при лікуванні.{109} Хоча щороку в Англії та Уельсі реєструється всього лише близько 100 випадків туберкульозного менінгіту, для цієї форми ТБ характерна висока захворюваність і смертність порівняно майже з усіма іншими формами ТБ, не пов’язаного з органами дихання.{110} Непрацездатність і смерть все одне можуть мати місце, незважаючи на своєчасну діагностику й належне лікування.

7.1.2Методологічний вступ: тривалість лікування дорослих

Були враховані дослідження, в яких більшість пацієнтів становили дорослі (16 років і старше) і де для лікування туберкульозного менінгіту застосовувався сучасний режим медикаментозного лікування. Отже, лікування повинно було включати як мінімум ізоніазід, рифампіцин та піразинамід.

Були виявлені два когортні дослідження, проведені у Туреччині{111} й Таїланді,{112} в яких порівнювалися різні строки лікування туберкульозного менінгіту. Розглядалися також два дослідження серій випадків, проведені у Таїланді{113} та Еквадорі{114}, і група впливу у дослідженні, проведеному в Індії{115}. Усі ці дослідження були проведені більш ніж 15 років тому та були виключені через методологічні обмеження.

Доказова база високого рівня у цій сфері відсутня. РКД, в яких би порівнювалися різні строки лікування туберкульозного менінгіту, немає, як немає й когортних досліджень хорошої якості. Здається, це спричинено відносною рідкістю цього стану (малою кількістю пацієнтів у дослідженнях) і пов’язаними з ним високими рівнями смертності та захворюваності. Для досліджень, які все ж проводилися, характерний ряд методологічних проблем, зокрема невеликий обсяг вибірки, відсутність можливості узагальнення через проведення у країнах, які розвиваються, наявність пацієнтів на різних етапах клінічної важкості захворювання, проблеми з остаточною діагностикою туберкульозного менінгіту, паралельне застосування глюкокортикоїдної терапії та відсутність статистики висновку. Через низьку якість досліджень у цій сфері сформулювати доказові твердження виявилося неможливим.

7.1.3 Методологічний вступ: тривалість лікування дітей

Був виявлений один систематичний огляд досліджень серії випадків{116}. У ньому порівнювалися дослідження шестимісячного лікування туберкульозного менінгіту з дослідженнями лікування тривалістю більше 6 місяців. Були включені 9 досліджень, з яких чотири – у групі з тривалістю 6 місяців{113},{114},{117},{118}, а п’ять – у групі з тривалістю більше 6 місяців.{111},{119–123} Приблизно 75% охоплених пацієнтів були дітьми. Огляд мав декілька методологічних обмежень, і через ці питання дослідження, включені в цей огляд і проведені серед дітей, оцінювалися окремо. Два дослідження були проведені в Індії,{120},{122} одне – у Таїланді,{117} одне – у Південній Африці;{118} проте, всі ці дослідження були виключені через методологічні обмеження.

Щодо питання тривалості лікування туберкульозного менінгіту у дітей (як і у дорослих), то доказової бази високого рівня немає. Дослідження мали методологічні обмеження, схожі з характерними для досліджень щодо дорослих. Крім того, питання можливості узагальнення результатів було для Великобританії ще більш помітним, тому що в одному дослідженні повідомлялося про високі рівні дитячого недоїдання.{122} Через низьку якість досліджень у цій сфері сформулювати доказові твердження виявилося неможливим.

7.1.4 Методологічний вступ: глюкокортикоїди як доповнення до протитуберкульозних препаратів

Систематичний огляд за Кокранівською базою даних{124} дозволив порівняти ефекти глюкокортикоїдів у поєднанні з протитуберкульозним лікуванням та самого лише протитуберкульозного лікування для хворих на туберкульозний менінгіт. Огляд складався з шести РКД{125–130} і був методологічно обґрунтованим, отже, технічно йому можна було надати рейтинг 1++/1+. Проте, методологічні обмеження окремих досліджень, включених в огляд, означали недостатність достовірних даних, з яких можна було б вивести доказові твердження. Автори огляду зробили висновок про те, що

«додаткові стероїди могли б бути корисними для хворих на туберкульозний менінгіт. Проте, існуючих досліджень мало, і позитивні результати, виявлені в цьому огляді, можуть пояснюватися поганим приховуванням порядку віднесення до груп та систематичною помилкою, пов’язаною з переважною публікацією».

У даному досліджені стероїди асоціювалися з меншою кількістю смертельних випадків (ВР 0,79, ДІ 95%, 0,65-0,97) та зниженням смертності й важкої залишкової непрацездатності (ВР 0,58, ДІ 95%, 0,38-0,88). Аналіз даних у підгрупах продемонстрував вплив на смертність серед дітей (ВР 0,77, ДІ 95%, 0,62-0,96), але результати щодо меншої кількості дорослих були непереконливі (ВР 0,96, ДІ 95%, 0,50-1,84).

Була проведена оцінка ще одного систематичного огляду;{131} проте, він був виключений через методологічні обмеження.

Було виявлено ще одне РКД.{132} Це було дослідження дуже високої якості, проведене у В’єтнамі серед дорослих, що охоплювало ВІЛ-позитивних пацієнтів.

Дослідження виключалися, якщо глюкокортикоїди вводилися інтратекально, тому що це відбувається нечасто через необхідність поперекової пункції. Саме цей підхід був застосований у систематичному огляді за Кокранівською базою даних.{124}

Через методологічні проблеми, пов’язаними з дослідженнями, охопленими оглядом за Кокранівською базою,{124} немає обґрунтованої доказової бази щодо застосування кортикостероїдів у дітей з туберкульозним менінгітом. Немає також переконливих доказів у цій сфері щодо ВІЛ-позитивних пацієнтів.

7.1.5 Доказові твердження

Смертність і важка залишкова непрацездатність

У РКД, проведеному у В’єтнамі{132} серед пацієнтів з туберкульозним менінгітом старше 14 років, додаткове лікування дексаметазоном було пов’язано зі зниженням ризику смерті (ВР 0,69, ДІ 95%, 0,52-0,92, p=0,01). Проте, воно не було пов’язано зі значним зменшенням частки пацієнтів з серйозною непрацездатністю або частки пацієнтів, які через дев’ять місяців або померли, або набули серйозної непрацездатності.{132} (1++)

Важкість захворювання і ВІЛ-статус

Лікувальний ефект додаткової терапії дексаметазоном був схожим у підгрупах, які визначалися:

  • ступенем важкості захворювання (розділений ВР смерті 0,68, ДІ 95%, 0,52-0,91, p=0,007);{132}

  • ВІЛ-статусом, хоча зниження ризику смерті було незначним (кількість ВІЛ-інфікованих пацієнтів була надто мала для того, щоб з упевненістю підтвердити або заперечити ефект лікування).{132} (1++)

Небажані явища

У групі, яка приймала дексаметазон, спостерігалося значно менше серйозних небажаних явищ, ніж у контрольній групі плацебо (26 з 274 пацієнтів проти 45 з 271 пацієнтів, p=0,02). Зокрема, у групі плацебо сталося вісім важких випадків гепатиту (один смертельний), а у групі, яка приймала дексаметазон – жодного (p=0,004).{132} (1++)

7.1.6 Від доказів до рекомендацій

Доказовій базі в цій сфері заважає складність набору пацієнтів для участі у дослідженнях. Проведені дослідження переважно охоплювали людей, яким був поставлений попередній діагноз з небагатьма позитивними результатами культуральних досліджень.

Для обґрунтування тривалості лікування менше 12 місяців доказової бази немає, проте вся доказова база щодо тривалості має певні методологічні обмеження. Ураховуючи серйозний ризик непрацездатності та смертності, доречним залишається рекомендація, надана у настанові BTS 1998 р.{68}.

Немає також доказової бази для обґрунтування вибору препаратів. Потрібна обережність у призначенні етамбутолу непритомним пацієнтам; застосування стрептоміцину слід уникати при вагітності, якщо це можливо (через імовірне пошкодження 8-го нерву у плода); при застосуванні етіонаміду та протіоаміду існує можливість тератогенності.{133}

Важливим фактором при виборі препаратів було проникнення у СМР. Найкраще проникнення забезпечують етіонамід, ізоніазід, протіонамід та піразинамід. Рифампіцин менш ефективний у цьому відношенні, а етамбутол і стрептоміцин проникають у СМР тільки у разі запалення оболонок головного мозку.

Ураховуючи потенційно важкі наслідки неврологічного пошкодження через туберкульозний менінгіт і вагомі докази на підтримку застосування додаткових глюкокортикоїдів, отримані у дослідженні, проведеному серед дорослих у В’єтнамі,{132} у даній настанові рекомендується застосування цих препаратів. Причини для призначення великих доз глюкокортикоїду більшості пацієнтів немає, і ГРН досягла згоди щодо вивчення реакції на лікування через 2-4 тижні, щоб почати скасовувати глюкокортикоїд, як тільки це можна буде безпечно зробити.

7.1.7 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р43 Пацієнтам з активним менінгеальним ТБ слід пропонувати:

  • режим лікування, який спочатку триває 12 місяців і складається у перші 2 місяці з ізоніазіду, піразинаміду, рифампіцину та четвертого препарату (наприклад, етамбутолу), після чого на решту періоду лікування залишаються ізоніазід та рифампіцин; D(GPP)

  • глюкокортикоїд у нормальному діапазоні доз:

дорослі – еквівалент 20-40 мг преднізолону, якщо пацієнт приймає рифампіцин, в іншому разі

10-20 мг; A

діти – еквівалент 1-2 мг/кг преднізолону, максимум 40 мг; D(GPP)

з урахуванням поступового скасування глюкокортикоїду через 2-3 тижні з початку його прийому. D(GPP)

Р44 Лікарі-клініцисти, які приписують лікування при активному менінгеальному ТБ, мають розглядати як оптимальний варіант:

  • щоденний режим дозування; B

  • застосування комбінованих таблетованих препаратів. D

Перехресні посилання:

Докладно про стандартне медикаментозне лікування див. у розділі 6.1.

Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

7.2Туберкульоз периферичних лімфатичних вузлів

7.2.1Клінічний вступ

ТБ лімфатичних вузлів – важлива форма ТБ, не пов’язаного з органами дихання, на яку припадає майже половина всіх уражених ділянок організму поза органами дихання{26},{27} (див. епідеміологію у Додатку G). Оскільки захворювання, не пов’язане з органами дихання, зустрічається серед білого населення, народженого у Великобританії, менше, ніж в інших групах населення, на які наразі припадає майже 70% всіх випадків захворювання у країні, то кількість зареєстрованих випадків ТБ лімфовузлів зростає.

Усі дослідження, проведені BTS і його попередниками щодо режимів лікування тривалістю 18 місяців,{134} 9 місяців{134},{135} і 6 місяців,{135-137} продемонстрували значну частку випадків (до 40%), в яких залишкові вузли спостерігалися наприкінці лікування; при наступному контролі через 30 місяців таких випадків було до 10%. Іноді під час лікування та (або) при наступному контролі розвиваються нові вузли, подекуди – свищі. Вважають, що майже всі ці явища є імунологічно обумовленими реакціями на залишкові туберкульозні білки, а не відсутністю реакції на лікування чи рецидивами. При культуральному дослідженні докази бактеріологічної активності виявляються рідко.

7.2.2 Методологічний вступ

У мета-аналізі{138} досліджень різних схем порівнювалися шестимісячні режими лікування з дев’ятимісячними для пацієнтів з ТБ периферичних лімфовузлів. Проте, цей аналіз був виключений через методологічні обмеження.

Два РКД, виявлені у цьому мета-аналізі, оцінювалися окремо.{137} Щодо одного британського дослідження, де порівнювалися шестимісячне і дев’ятимісячне щоденне лікування, спочатку було повідомлено у двох матеріалах попередні результати,{136} а потім, через 30 місяців – результати контролю.{137} У другому з зазначених досліджень, проведеному у Гонконгу,{139} порівнювалося шестимісячне та дев’ятимісячне лікування з прийомом препаратів тричі на тиждень, але це дослідження було виключено через недоліки у методології.

Порівняльних досліджень високої якості у цій сфері виявлено не було, тому в доказову базу було включено тільки одне дослідження.{136},{137}

7.2.3 Доказові твердження

У проведеному у Великобританії РКД{136},{137} пацієнтів із ТБ периферичних лімфовузлів порівнювалися два режими медикаментозного лікування тривалістю 9 місяців (2HRE/7HR та 2HRZ/7HR) і один режим тривалістю 6 місяців (2HRZ/4HR). Серед пацієнтів, яких спостерігали через 30 місяців (85%), не було статистично значущої різниці між цими групами щодо виявлених залишкових вимірних вузлів, рецидиву, збільшення існуючих вузлів, розвитку нових залоз або свищів чи потреби у нових оперативних процедурах. Аспірація після початку лікування була проведена восьми пацієнтам: семи, які проходили лікування за схемою 2HRE/7HR, і одному, який проходив лікування за схемою 2HRZ/4HR (2HRE/7HR проти всіх HRZ, p=0,005). (1+)

7.2.4 Від доказів до рекомендацій

Доказів, які б дозволили ГРН прийняти рішення з більш практичних питань, було мало, але група вирішила, що лікування слід припиняти після закінчення режиму, незалежно від появи нових вузлів, наявності залишкових вузлів або функціонуючих свищів.

Одне дослідження{136},{137} з порівняння шести- та дев’ятимісячного режимів лікування демонструє еквівалентність для повністю чутливих організмів. Проте, у цьому дослідженні використовувалася трьохпрепаратна початкова фаза (2RHZ), що може бути недостатньо, враховуючи існуючі рівні лікарської стійкості{140} та рівні стійкості до ізоніазіду – 12% - у цьому дослідженні.{136},{137} Тому рекомендується стандартний шестимісячний режим з 4 препаратами.

Медикаментозне лікування все одне потрібне, навіть якщо залозу видалено хірургічним шляхом, через можливу наявність залишкових локальних і периферичних вогнищ. При хірургічному втручанні рекомендується проводити біопсію для гістологічних і культуральних досліджень, якщо гній неможливо відкачати з залози. Тонкоголкова аспіраційна пункція не дозволяє одержати належні зразки для культурального дослідження на ТБ.

7.2.5 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р45 Для пацієнтів з активним туберкульозом периферичних лімфовузлів оптимальним варіантом лікування є

• стандартний рекомендований режим (докладно див. у розділі 6.1); B

  • застосування щоденного режиму дозування; В

  • прийом комбінованих таблетованих препаратів. D

Р46 Пацієнтів з активним ТБ периферичних лімфовузлів, у яких уражена залоза була видалена хірургічним шляхом, усе одне слід лікувати за стандартним рекомендованим режимом. D(GPP)

Р47 Медикаментозне лікування ТБ периферичних лімфовузлів, як правило, слід припиняти через шість місяців, незалежно від появи під час лікування нових вузлів, наявності залишкових вузлів або функціонуючих свищів. D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно про стандартне медикаментозне лікування див. у розділі 6.1.

Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

7.3Туберкульоз кісток і суглобів: медикаментозне лікування

7.3.1Клінічний вступ

На ТБ хребта припадає приблизно половина всіх випадків ТБ кісток і суглобів, зареєстрованих в Англії та Уельсі.{22},{26},{27} Як такий, він є значною підмножиною нереспіраторного захворювання й іноді може спричиняти значну захворюваність через стиснення спинного мозку в результаті екстрадурального абсцесу та (або) хребетного колапсу. Через ці причини ГРН розглядала доказову базу медичного ведення ТБ хребта як представницьку щодо ведення багатьох можливих випадків ТБ суглобів, де не проводилися окремі випробування препаратів.

7.3.2 Методологічний вступ

Було виявлено три РКД, в яких порівнювалися різні режими лікування пацієнтів з ТБ хребта. У дослідженні, проведеному в Гонконгу, {141} де за пацієнтами спостерігали протягом 14 років, порівнювалися режимі лікування тривалістю 6, 9 і 18 місяців для пацієнтів, які перенесли радикальну передню резекцію з кістковою пластикою. Результати цього дослідження (без 18-місячного компонента) були також повідомлені за п’ять років у доповіді, де були представлені результати ще двох досліджень за п’ятирічний період у Мадрасі та Кореї,{142} як порівнювалися шестимісячний та дев’ятимісячний режими лікування пацієнтів, які не піддавалися хірургічному втручанню. Результати мадрасського дослідження також були викладені щодо наступного контролю через 10 років.{143} Корейське дослідження було виключено через ряд методологічних обмежень.

Усі ці дослідження були розпочаті ще у 1960-70-х роках Радою з медичних досліджень Великобританії (MRC) і, хоча вони відповідали методологічним стандартам того часу, вони не включали всіх пацієнтів в аналіз груп, до яких вони спочатку були віднесені (тобто аналіз наміру лікуватися). Згідно з настановою NICE, в обставинах, де аналіз наміру лікуватися не застосовувався і доказова база мала, ці дослідження оцінювалися так, немовби вони були нерандомізованими когортними дослідженнями.

7.3.3 Доказові твердження

У гонконгському дослідженні, {142} проведеному з контролем за п’ять років, у всіх проаналізованих пацієнтів, яким було зроблено радикальну передню резекцію з кістковою пластикою та проведено шести- або дев’ятимісячне лікування ізоніазідом, рифампіцином і стрептоміцином (за винятком одного пацієнта в кожній групі), через п’ять років стан був сприятливим, а у більшості він був сприятливим через три роки. (Сприятливий статус визначався як повна фізична активність з рентгенографічно безсимптомним захворюванням, без свищів і клінічно очевидних абсцесів, без мієлопатії з функціональним погіршенням і без змінення призначеного режиму). (2+)

У гонконгському дослідженні,{141} проведеному з контролем за 14 років, у групах, які проходили лікування за режимами тривалістю 6, 9 і 18 місяців, клінічні результати були схожими. Один пацієнт у шестимісячній групі мав незначні рухові дефекти, а у 18-місячній групі в одного пацієнта спостерігалися часткові односторонні сенсорні дефекти. При остаточному контролі в жодного пацієнта не було розладів сечового міхура або кишечнику; у жодній групі не було виявлено рецидиву або реактивації туберкульозу. Крім того, між групами не було статистично значущих відмінностей у зміні середнього кута деформації, а побічні ефекти виникали переважно на ранній стадії лікування й не були пов’язані з його тривалістю. (2+)

У проведеному в Мадрасі дослідженні{142} пацієнтів, які проходили лікування (ізоніазідом і рифампіцином) без хірургічного втручання протягом 6 або 9 місяців, 91% шестимісячної групи та 98% - дев’ятимісячної мали сприятливий стан через п’ять років (за таким самим визначенням, що й у гонконгському дослідженні{142}). Через десять років{143} значної відмінності у сприятливому статусі або настання повного остеосинтезу не спостерігалося. Кут кіфоза в обох режимах збільшився без значної різниці між групами, однак у пацієнтів молодше 15 років з кутом кіфозу >30° середнє збільшення за 10 років становило 30°, тоді як у пацієнтів старше 15 років воно становило 10° (p=0,001). (2++)

7.3.4 Від доказів до рекомендацій

У співробітництві з MRC у 1960-1980-ті роки був проведений ряд досліджень у Кореї, Індії та Гонконгу, побудованих відповідно зі стандартами того часу. Хоча в них не застосовувався аналіз намірів лікуватися, ці дослідження, де вивчалися режими лікування тривалістю 6, 9 і 18 місяців (у деяких випадках – з широким наступним контролем протягом періоду до 10 років) показують, що лікування протягом 6 місяців давало такі самі ефективні результати, як і триваліші режими. ГРН погодилася, що ці результати можна застосовувати до інших форм туберкульозу кісток і суглобів, і, відповідно, рекомендувала стандартний шестимісячний чотирьохпрепаратний режим.

ГРН визнала ризик залучення ЦНС через спинний мозок і рекомендувала проводити сканування для перевірки будь-якого пацієнта з неврологічними ознаками чи симптомами. Доказів, на основі яких можна було б вибирати з-поміж комп’ютерної та магніто-резонансної томографії, не було.

7.3.5 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р48 Стандартний рекомендований режим (див. деталі у розділі 6.1) слід планувати та починати у пацієнтів:

  • з активним ТБ хребта; B

  • активним ТБ інших кісток і суглобів. C

Р49 Лікарям-клініцистам, які приписують лікування активного туберкульозу кісток і суглобів, слід розглядати як оптимальний варіант:

  • щоденний режим дозування; B

  • прийом комбінованих таблетованих препаратів. D

Деталі див. у розділі 6.1.

Р50 КТ або МРТ слід проводити пацієнтам з активним ТБ хребта, в яких є неврологічні ознаки чи симптоми. Якщо має місце безпосереднє залучення спинного мозку (наприклад, туберкульома спинного мозку), то ведення слід здійснювати так, як для менінгеального ТБ (див. розділ 7.1). D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

7.4 Туберкульоз кісток і суглобів: стандартне лікувальне хірургічне втручання

7.4.1Клінічний вступ

До настання епохи протитуберкульозного лікування вважалося, що важливими засобами лікування при туберкульозі кісток і суглобів є іммобілізація та постільний режим. Цей погляд зберігся й після розроблення протитуберкульозних препаратів аж до часу, коли з’явилася можливість менш тривалого лікування новітніми препаратами. Ряд досліджень, проведених MRC починаючи з 1965 року, показав відповідні ролі протитуберкульозного лікування та інших стандартних заходів із ведення туберкульозу хребта. Дослідження, проведені у Кореї, виявили відсутність користі від постільного режиму{144},{145} або гіпсового корсету в процесі лікування,{145},{146} а у Родезії – відсутність користі від стандартної первинної хірургічної обробки пошкоджень.{147} До запровадження рифампіцину випробування радикального переднього артродезу показували неоднозначні результати.{142},{148–151} Поява рифампіцину призвела до подальших досліджень щодо застосування переднього артродезу хребта у поєднанні з короткостроковими режимами лікування.

7.4.2 Методологічний вступ

Були виявлені два РКД, де порівнювалися хірургічне втручання і медикаментозне лікування пацієнтів з ТБ хребта з одним лише медикаментозним лікуванням.

У дослідженні, проведеному в Родезії,{149} порівнювалися хірургічна обробка і медикаментозне лікування з одним лише медикаментозним лікуванням, але це дослідження було виключено через методологічні проблеми.

У дослідженні, яке проводилося в Мадрасі з повідомленням результатів через п’ять{142} і десять років,{143} радикальна резекція з кістковою пластикою з шестимісячним лікуванням ізоніазідом і рифампіцином порівнювалася з шести- або дев’ятимісячним лікуванням ізоніазідом і рифампіцином.

Мадраське випробування, хоча й відповідало методологічним стандартам на той час, коли його було розпочато, не включало всіх пацієнтів, охоплених аналізом, до групи, до якої вони були спочатку віднесені (тобто аналізом наміру лікуватися). Згідно з настановою NICE, в обставинах, де аналіз наміру лікуватися не застосовувався і доказова база мала, ці дослідження оцінювалися так, немовби вони були нерандомізованими когортними дослідженнями. Крім того, слід зазначити, що двохпрепаратний режим зараз не використовувався б у Великобританії як стандартна терапія.

7.4.3 Доказові твердження

Через п’ять років{142} у пацієнтів, яким була зроблена радикальна резекція та проведено шестимісячне лікування (ізоніазідом і рифампіцином), не спостерігалося покращення стану (сприятливий статус визначався як відсутність свищів або клінічно очевидних абсцесів, відсутність мієлопатії, відсутність змін у призначеному режимі лікування, відсутність обмежень фізичної активності через пошкодження хребта та захворювання без рентгенографічних ознак) порівняно з пацієнтами, які пройшли тільки шести- або дев’ятимісячний курс лікування препаратами. (2++)

Через десять років{143} комбінація хірургічного втручання і шестимісячного медикаментозного лікування виявилася менш ефективною з точки зору сприятливого статусу, ніж сам лише дев’ятимісячний режим лікування (p=0,03), причому ця різниця була обумовлена хірургічними ускладненнями. Проте, у пацієнтів з групи, якій було проведено хірургічне втручання і протитуберкульозне медикаментозне лікування, спостерігалися швидше розсмоктування свищів а (або) клінічно очевидних абсцесів (p<0,001 через два місяці) та нижча захворюваність (p=0,03), ніж у групах, які проходили тільки медикаментозне лікування. З точки зору повного остеосинтезу або куту кіфозу значних відмінностей між цими групами виявлено не було. Мали місце чотири смертельні випадки, пов’язані з туберкульозом хребта (усі протягом перших шести місяців, усі – у групі, де проводилося хірургічне втручання і протитуберкульозне медикаментозне лікування). Три особи померли у післяопераційний період, а в інших були ускладнення у формі післяопераційної параплегії. (2++)

7.4.4 Від доказів до рекомендацій

Хоча ГРН дійшла висновку, що доказова база не демонструє додаткових переваг планового проведення переднього спондилодезу над стандартною хіміотерапією, рекомендації щодо хірургічного втручання на хребті неможна екстраполювати на туберкульоз інших кісток і суглобів.

Для діагностики туберкульозу може знадобитися аспірація навколохребтових абсцесів і (або) біопсія ділянок хребта, що відрізняється від планового переднього спондилодезу. Такі форми хірургічного втручання, як аспірація або артроскопія суглобів, можуть знадобитися для отримання матеріалу для гістологічних і культуральних досліджень, на основі яких проводиться діагностика туберкульозу в інших кістках і суглобах, ніж хребет.

7.4.5 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р51 У пацієнтів з туберкульозом хребта передній спондилодез не слід проводити планово. B

Р52 У пацієнтів з туберкульозом хребта проведення переднього спондилодезу слід розглядати, якщо має місце хребтова нестабільність або є докази наявності стиснення спинного мозку. D(GPP)

7.5Перикардіальний туберкульоз

7.5.1Клінічний вступ

На ТБ перикарду припадає менше 4% випадків ТБ, не пов’язаного з органами дихання, в Англії та Уельсі,{140} але він є потенційно важливим через можливості тампонади серця і констріктивного перикардиту, смертність і захворюваність через які вища, ніж через інші форми позалегеневого ТБ.

Наявність перикардіального випоту може потребувати для діагностики проведення аспірації за допомогою пункції перикарду, яку треба повторювати під час лікування. Аналогічним чином значне потовщення перикарду – з утворенням або без утворення рідини – може потребувати хірургічних заходів у формі перикардектомії або перикардіального вікна, що є масштабним інвазивним втручанням. У Великобританії були рекомендовані додаткові глюкокортикоїди з розрахунку еквіваленту преднізолону в дозі 60 мг/день{68}, виходячи з результатів досліджень, проведених у Транскеї (ПАР), де ця форма активного туберкульозу була особливо поширеною{152},{153}, які продемонстрували зниження рівнів захворюваності та смертності.

7.5.2 Методологічний вступ

У систематичному огляді за Кокранівською базою даних{154} була зроблена спроба порівняти шестимісячні режими лікування хворих на туберкульозний перикардит протитуберкульозними препаратами та режими їх лікування тривалістю 9 місяців. Пошук у базі даних не виявив жодного РКД, де б порівнювалися режими лікування протитуберкульозними препаратами такої тривалості.

Досліджень, де б шестимісячний режим лікування порівнювався з тривалішими режимами, виявлено не було, тому неможливо було сформулювати доказові твердження на основі тривалості лікування туберкульозного перикардиту.

Були виявлені два систематичні огляди, в яких розглядалася результативність глюкокортикоїдів як доповнення до медикаментозного лікування хворих на туберкульозний перикардит. У систематичному огляді за Кокранівською базою даних{154} це питання розглядалося на додаток до ряду інших питань лікування туберкульозного перикардиту (таких як тривалість лікування, перикардіальне дренування і перикардектомія), тоді як в огляді, проведеному цими ж авторами та опублікованому в інших місцях, розглядалося лише питання застосування глюкокортикоїдів як доповнення у лікуванні туберкульозного перикардиту.{155} В обидва огляди були включені ці самі чотири дослідження,{152},{153},{156},{157} і представлені результати й рік публікації були такими ж самими.

Два РКД, що їх включив у ці огляди Strang{152},{153}, були згадані через десять років.{158} Тому результати, викладені у цьому новому звіті, який зараз включає аналіз наміру лікуватися, поряд з двома іншими РКД, виявленими у систематичних оглядах, розглядалися окремо. Одне з цих досліджень було виключено через методологічні причини.{156} Інше дослідження охоплювало тільки ВІЛ-позитивних пацієнтів.{157}

Туберкульозний перикардит – відносно рідке захворювання, тому важко знайти достатньо пацієнтів для дослідження; крім того, його також важко діагностувати. Наприклад, дослідження ВІЛ-позитивних пацієнтів{157} мало невеликий обсяг (N=58), і діагноз «туберкульоз» був підтверджений культурою тільки у 38% учасників.

7.5.3 Доказові твердження

Результати РКД, проведених у Транскеї (ПАР), де порівнювалося застосування преднізолону та плацебо у пацієнтів з перикардіальним випотом і перикардіальним стисненням з дренування та без дренування, представлені нижче у таблиці.{158} Табл. 29 містить також результати РКД, де порівнювалося застосування преднізолону та плацебо у ВІЛ-пацієнтів з перикардіальним випотом.{157}

Табл. 29. Зведена доказова база перикардіального ТБ

Туберкульозно-перикарідальний випіт без відкритого дренування

Докази

• Преднізолон зменшив потребу в повторній пункції перикарду, яка була необхідною для 10% пацієнтів, які приймали преднізолон, і на 23% у пацієнтів, які приймали плацебо (p=0,025).{158}

• Негативні наслідки будь-якої форми набагато рідше виникали у групі, яка приймала преднізолон, ніж у групі, яка приймала плацебо – відповідно 19% та 40% (p=0,003).{158}

Туберкульозно-перикарідальний випіт з відкритим дренуванням / без нього

Докази

• Негативні наслідки виникали у 52% випадках ані без відкритого дренування, ані без преднізолону, тоді як при дренуванні та преднізолоні показник становив 14%, при дренуванні та плацебо – 11%, при преднізолоні без дренування – 19% (p=0,08 для взаємодії).{158}

Туберкульозно-перикарідальний випіт у ВІЛ-позитивних пацієнтів

Докази

• Частота виживання значно підвищилася у групі, яка приймала преднізолон, порівняно з групою плацебо, коли за пацієнтами спостерігали протягом 18 місяців (p=0,004). Проте, хоча стероїди асоціювалися з меншою кількістю смертельних випадків, це зменшення не було статистично значущим, якщо не враховувалися строки смерті (ВР 0,5, ДІ95%, 0,19-1,28).{157}

• Покращення фізичної активності (p=0,02) та зменшення підвищеного яремного венозного тиску (p=0,017), гепатомегалія (p=0,007) і асцит (p=0,051) виникали швидше у пацієнтів, яких лікували преднізолоном, ніж у пацієнтів, яким давали плацебо.{157}

• Між двома групами не було різниці у швидкості регресії рентгенографічних і ехокардіографічних ознак перикардіального випоту, ризику констріктивного перикардиту або частоті пов’язаних із стероїдами ускладнень.{157}

Туберкульозно-перикарідальне стиснення

Докази

• Між двома групами не було значних відмінностей у негативних наслідках або смертності від перикардиту.{158}

Будь-який перикардитДокази

• У багатофакторному аналізі виживаності (зі стратифікацією за типом перикардиту) преднізолон зменшив загальний рівень смертності після коригування на вік і стать (p=0,044) та істотно зменшив ризик смертності від перикардиту (p=0,004).{158}

7.5.4Від доказів до рекомендацій

Групі не були відомі інші докази щодо режиму лікування, тож вона вирішила, що лікування першого ряду – це стандартний шестимісячний чотирьохпрепаратний режим.

Порівняльних досліджень, на яких можна було б основувати рекомендації щодо тривалості лікування, немає. Оскільки це – олігобацилярна форма позалегеневого захворювання, то на підставі екстраполяції з інших форм позалегеневого захворювання, для яких є більше доказів, очікується, що ефективним буде шестимісячна тривалість лікування.

ГРН погодилася, що доказова база РКД{157},{158} вагомо підтримує застосування глюкокортикоїдів у дорослих з активним перикардіальним туберкульозом і що ці препарати, імовірно, також будуть ефективними для дітей.

7.5.5 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р53 Для пацієнтів з активним перикардіальним ТБ оптимальним варіантом лікування повинен бути:

  • стандартний рекомендований режим (докладно див. у розділі 6.1); B

  • застосування щоденного режиму дозування; В

  • прийом комбінованих таблетованих препаратів. D

Р54 На додаток до протитуберкульозного лікування пацієнтам з активним перикардіальним ТБ слід пропонувати:

  • дорослим – глюкокортикоїд, еквівалентний преднізолону, в дозі 60 мг/день; A

  • дітям – глюкокортикоїд, еквівалентний преднізолону, в дозі 1 мг/кг/день (максимум 40 мг/день)

з поступовою відміною відповідного глюкокортикоїда через 2-3 тижні з початку лікування. D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

7.6Дисемінований (у т.ч. міліарний) туберкульоз

7.6.1 Клінічний вступ

У настанові 1997 р. про повідомлення було запропоновано називати осіб з неспецифічними симптомами, які розпочали лікування від ТБ, такими, що мають «приховане захворювання», а термін «приховане міліарне захворювання» залишити для тих пацієнтів, у яких мікроорганізм виділений з крові, кісткового мозку чи багатьох систем органів. У клінічних текстах зазвичай відрізняють «класичне міліарне» захворювання з рентгенограмою грудної клітки, на якої присутні дифузні однорідні мікровузли розміром 1-2 мм у результаті гострого гематогенного поширення, яке може також охоплювати інші органи, у т.ч. ЦНС, та «приховане міліарне» захворювання, коли у пацієнта може бути лихоманка, але небагато локалізуючих ознак. У формі збирання даних для посиленого туберкульозного нагляду зазначені можливі форми ТБ, у тому числі міліарний та прихований дисемінований. Прихований дисемінований визначається як «системне захворювання без локалізуючих особливостей».

Ці різні назви форм того, що по суті є поширенням туберкульозу з кров’ю, можуть спричинити плутанину. Поширення з кров’ю фактично може супроводжуватися або не супроводжуватися змінами на рентгенограмі грудної клітки або комп’ютерній томограмі високої роздільної здатності. Таке поширення з кров’ю також часто викликає значне порушення функції печінки через її дифузне залучення. Це – важка форма ТБ із значними рівнями захворюваності та смертності, тому ризики лікування цієї хвороби препаратами, які мають низьку частоту побічних ефектів для печінки (3%), набагато менші, ніж ризики, пов’язані з неналежним лікуванням. При поширенні з кров’ю також нерідко залучаються оболонки головного мозку, причому частка випадків, де таке залучення підтверджується клінічними доказами або люмбарною пункцією, сягає 30%.{140} Виявлення захворювання ЦНС є важливим, ураховуючи більшу тривалість лікування, потрібного при залученні ЦНС.

7.6.2 Методологічний вступ

Було виявлено одне ретроспективне дослідження,{159} де пацієнти з дисемінованим ТБ проходили лікування за трьома варіантами тривалості, але це дослідження було виключено через малий обсяг вибірки (N=6).

Інших порівняльних досліджень виявлено не було, тому сформулювати доказові твердження було неможливо.

7.6.3 Від доказів до рекомендацій

Жодних даних для обґрунтування рекомендацій знайдено не було. Слід зауважити, що всі ділянки поза ЦНС, для яких існують дані, демонструють належну реакцію на шестимісячний режим початкового лікування 4 препаратами, але не доведено, що шестимісячні режими адекватні для пацієнтів з залученням ЦНС (див. розділ 7.1).

Важливо виключити захворювання ЦНС – за допомогою КТ, МРТ або люмбарної пункції – щоб установити правильну тривалість лікування.

Порушення функції печінки не повинно заважати початку лікування ТБ або затримувати його, тому що це лікування зазвичай викликає покращення функції печінки, порушеної внаслідок самого захворювання.

7.6.4 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р55 Для пацієнтів з дисемінованим (у т.ч. міліарним) ТБ оптимальним варіантом лікування повинен бути:

  • стандартний рекомендований режим (докладно див. у розділі 6.1); B

  • застосування щоденного режиму дозування; В

  • прийом комбінованих таблетованих препаратів. D

Р56 Лікування дисемінованого (у т.ч. міліарного) ТБ слід починати, навіть якщо початкові тести функції печінки дають аномальні результати. Якщо у пацієнта функція печінки значно погіршується при медикаментозному лікуванні, то слід звернутися за консультацією щодо варіантів ведення до клініцистів, які мають спеціальний досвід дій у таких обставинах. D(GPP)

Р57 Пацієнтів з дисемінованим (у т.ч. міліарним) ТБ слід перевіряти на залучення ЦНС за допомогою:

  • сканування мозку (КТ або МРТ) та (або) люмбарної пункції у пацієнтів з ознаками чи симптомами у ЦНС;

  • люмбарної пункції у пацієнтів без ознак і симптомів у ЦНС.

Якщо виявлено докази залучення ЦНС, то лікування повинно бути таким самим, що й у випадку менінгеального ТБ (див. розділ 7.1). D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

7.7Інші вогнища інфекції

7.7.1 Від доказів до рекомендацій

Доказової бази, яка б дозволила сформулювати рекомендації щодо інших вогнищ інфекції, немає. Проте, оскільки патоген і його лікарська чутливість такі самі, то лікування, як правило, здійснюється за тим самим режимом, що при ТБ органів дихання. Клінічний досвід ГРН підтвердив це, тому наведена нижче рекомендація екстрапольована з доказової бази щодо ТБ органів дихання та інших органів.

7.7.2 РЕКОМЕНДАЦІЯ

Р58 У пацієнтів з:

  • активним ТБ сечостатевої системи або

  • активним ТБ будь-якого іншого органу, ніж:

  • система дихання;

  • ЦНС (зазвичай оболонки головного мозку);

  • периферичні лімфатичні вузли;

  • кістки та суглоби;

  • перикард;

  • дисеміноване (у т.ч. міліарне) захворювання

оптимальним варіантом лікування повинен бути:

  • стандартний рекомендований режим (докладно див. у розділі 6.1); B

  • застосування щоденного режиму дозування; В

  • прийом комбінованих таблетованих препаратів. D

Перехресні посилання:

Докладно про ведення лікарсько-стійкого ТБ див. у главі 9.

8 Моніторинг, дотримання режиму та завершення лікування

8.1Завершення лікування і подальше спостереження

8.1.1Клінічний вступ

У Великобританії при призначенні рекомендованого режиму пацієнтам з повністю чутливими мікроорганізмами частота рецидивів низька (0-3%) як в умовах дослідження {69}, так і в умовах клінічної практики,{160} якщо забезпечено належне дотримання режиму лікування. За цих обставин важливо знати, чи є подальше профілактичне спостереження після завершення лікування економічно ефективним у виявленні рецидивів.

8.1.2Методологічний вступ

Досліджень, в яких порівнювалася б виявлена частота рецидивів у хворих на ТБ, які раніше проходили лікування та за якими здійснювалося подальше профілактичне спостереження, і частота рецидивів у групі, яка не піддавалася наступному спостереженню, виявлено не було.

Проте, було п’ять досліджень серій випадків, в яких повідомлялася частка пацієнтів з рецидивом, які були виявлені під час подальшого профілактичного спостереження, та кількість пацієнтів, які самостійно звернулися до лікаря поза межами подальшого спостереження через появу симптомів або які були направлені їхнім лікарем загальної практики (ЛЗП) чи виявлені після госпіталізації з іншим початковим діагнозом. Два дослідження були проведені у Великобританії,{161},{162} два у США{163},{164} і одне в Індії.{165}

Багато з виявлених досліджень проводилися 20-30 років тому, до розробки сучасних схем лікування. У цих дослідженнях був зроблений загальний висновок про те, що подальше спостереження було непотрібним. Саме цим можна пояснити дефіцит, що спостерігався з того часу, у дослідженнях щодо подальшого спостереження хворих на ТБ, які раніше проходили лікування. Крім того, визначення рецидиву в різних дослідженнях було різним, і в усіх дослідженнях (крім одного, де це неясно{164}) розглядалися тільки пацієнти з ТБ легень.

8.1.3 Доказові твердження

Виявлення шляхом планового контролю

У п’яти дослідженнях серій випадків щодо пацієнтів, які раніше проходили лікування від ТБ та у яких був виявлений рецидив, відсоток випадків, виявлених при відвіданні лікувального закладу в рамках подальшого профілактичного спостереження, становив 27%,{165} 35%,{164} 40%,{163} 51%{161} та 58%{162} (в одному дослідженні{165} розглядалися тільки пацієнти, які завершили лікування). (3)

В одному дослідженні було розраховано, що профілактичний нагляд за 1000 пацієнтів, які завершили лікування, допоможе виявляти приблизно 6 випадків рецидиву за рік,{165} тоді як в іншому дослідженні{164} було визначено, що частка випадків рецидиву, виявлених при подальшому профілактичному спостереженні, становить 0,6%. (3)

Частота рецидивів

В одному з британських досліджень частота рецидивів через п’ять років після початку лікування становила 3,5%.{162} В іншому дослідженні у 4% пацієнтів з активним ТБ, внесених до реєстру хворих на ТБ, через 7,5 років було діагностовано реактивацію захворювання,{163} а у дослідженні, проведеному в Індії, автори розрахували, що сукупна частота рецидивів у пацієнтів, які завершили лікування, через п’ять років становила 11,6%.{165} (3)

Фактори ризику рецидиву

З пацієнтів, у яких у британському дослідженні було виявлено рецидив, 82% достроково виписалися з лікарні та (або) самостійно припинили лікування.{162} В іншому дослідженні 75% пацієнтів, у яких протягом 7,5 років стався рецидив, проходили лікування за комбінованим режимом, який вони самостійно перервали або припинили, а ще 14% не проходили взагалі ніякого лікування чи приймали лише стрептоміцин.{163} В індійському дослідженні{165} було встановлено, що головною причиною продовження лікування був нерегулярний прийом препаратів під час лікування. Пацієнти, які завершили курс лікування менш ніж за 24 місяці, мали загальну частоту рецидивів 4,09% за п’ять років; у тих, хто лікувався від 24 до 30 місяців, сукупна частота рецидивів дорівнювала 10,85% (p<0,05). (3)

У групі пацієнтів з позитивним мазком мокротиння, в яких стався рецидив захворювання, у 57% тривалість лікування була неналежною (менше 18 місяців), а у 23% тривалість була належною, але лікування було нерегулярним.{161} Ще в одному дослідженні 61% пацієнтів, у яких стався рецидив, не лікувалися протягом рекомендованого періоду, 18 місяців.{162} У групі пацієнтів, у яких був виявлений рецидив під час подальшого профілактичного спостереження, у 49% тривалість лікування була неналежною (менше року) при ефективному режимі лікування або переривання лікування було достатньо серйозним для того, щоб унеможливити безперервне лікування протягом принаймні одного року.{164} З цих пацієнтів у 94% були виявлені «ускладнюючі фактори», які включали неналежне лікування, алкоголізм або погане співробітництво. (3)

В одному дослідженні{162} частота рецидивів у чоловіків була майже вдвічі вищою, ніж у жінок; вона також була вищою у пацієнтів віком старше 45 років. Частота рецидивів, як здається, не була пов’язана із ступенем захворювання. Ще в одному дослідженні пацієнтів, які завершили лікування, сукупна частота рецидивів за п’ять років не відрізнялася значно у чоловіків і жінок або за віком чи ступенем первинного захворювання, початковим станом порожнин або наявністю лікарсько-стійких бактерій.{165} (3)

Середній час між останнім позитивним мазком мокротиння та рецидивом у пацієнтів, які проходили лікування після 1955 року (коли була застосована належна терапія), становив 7,5±4,88 років.{161} (3)

8.1.4Від доказів до рекомендацій

Після завершення лікування всі пацієнти повинні отримати інформацію за принципом «поінформуй та порадь». Потім вони повинні поінформувати інших медичних працівників, які можуть у майбутньому надавати їм допомогу або організовувати її, про своє захворювання або наявність латентного ТБ.

Подальший профілактичний контроль вважався необхідним при ТБ-МЛС, і його варто розглядати при ТБ, стійкому до ізоніазіду, тому що ці пацієнти проходили нестандартне лікування з потенційно вищою частотою рецидивів.

На думку ГРН, регулярні відвідання медичного закладу для спостереження не є необхідними. Пацієнтам слід радити уважно слідкувати за симптомами та в разі їх виникнення негайно звертатися до туберкульозної служби.

8.1.5 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р59 Подальше регулярне відвідання медичного закладу після завершення лікування не потрібне. D

Р60 Пацієнтам слід указувати на необхідність слідкування за симптомами рецидиву та інформувати їх, як можна швидко зв’язатися з туберкульозною службою через заклад первинної медичної допомоги або туберкульозну клініку. Куратори повинні забезпечити, щоб пацієнти з підвищеним ризиком рецидиву були особливо добре обізнані щодо симптомів. D(GPP)

Р61 Пацієнти, в яких був лікарсько-стійкий ТБ, мають розглядатися на предмет подальшого спостереження протягом 12 місяців після завершення лікування. Пацієнти, в яких був ТБ-МЛС, мають розглядатися на предмет продовження спостереження. D(GPP)

Перехресні посилання:

Приклади інформації «поінформуй та порадь» наведені у Додатку Н.

8.2 Покращення дотримання режиму лікування: лікування під безпосереднім наглядом

8.2.1Клінічний вступ

Особи з ТБ можуть проходити лікування або без нагляду (прийом препаратів без контролю лікаря), або під безпосереднім наглядом з боку медичного працівника чи іншої особи, наприклад члена сім’ї, коли здійснюється спостереження за тим, як пацієнт ковтає препарат. Друга методика відома як «лікування під безпосереднім наглядом» (ДОТ). Переривчасті режимі дозування (коли препарати приймаються не щоденно) підходять для ДОТ, тому що частота нагляду за прийомом препаратів менша. Проте, моніторинг ДОТ є тільки частиною стратегії ВООЗ щодо ДОТ,{166} яка складається з п’яти елементів. Це:

  1. Прийом препаратів під наглядом.

  2. Доступність препаратів, у тому числі резервними.

  3. Засоби для проведення досліджень мокротиння з контролем якості.

  4. Системи відстеження пацієнтів.

  5. Політична прихильність на урядовому рівні.

ВООЗ виступає за загальне застосування ДОТ як компонента своєї загальної стратегії, мета якої – підвищити показники завершення лікування до 85%, що, особливо для легеневого ТБ з позитивним мазком, є рівнем, вище котрого, як показує моделювання, кількість випадків починає зменшуватися. Разом з тим, у США та Великобританії повідомлялося про показники завершення лікування понад 90%, досягнуті переважно завдяки терапії з самостійним прийомом препаратів і лише вибірково – не в загальному масштабі – завдяки ДОТ.{160},{167}

Скептики, які охрестили ДОТ «ковтанням пігулок під наглядом»,{168} кажуть, що успіх програм ДОТ є результатом значних і фінансових інвестицій у протитуберкульозні програми, які представляє стратегія ДОТ, а не самого елемента ДОТ.{169}

ДОТ широко застосовується у Великобританії, як рекомендовано у настановах BTS 1998 р.{68}, для пацієнтів, які навряд чи дотримуватимуться режиму лікування, пацієнтів із серйозними психічними розладами, пацієнтів з множинною лікарською стійкістю та пацієнтів, які в анамнезі мають факт недотримання режиму лікування протитуберкульозними препаратами (у минулому або під час моніторингу лікування). Для пацієнтів без множинної лікарської стійкості був рекомендований режим прийому препаратів тричі на тиждень.

8.2.2 Існуюча практика

З надавачів послуг щодо ТБ, які брали участь в огляді існуючих служб, ДОТ використовували 79% у Лондоні та 80% на решті території. Деякі з інших респондентів заявили, що ДОТ не потрібна. Очевидних відмінностей у наданні ДОТ по повідомленнях, персоналу чи спеціалістах не спостерігалося, як не було й залежності між кількістю пацієнтів, які проходили ДОТ, і кількістю повідомлень, персоналу або спеціалістів. Як здається, ці відмінності у практиці обумовлені різними клінічними звичками. Ураховуючи вартість ДОТ, здається своєчасним заохочувати узгоджений та доказовий підхід до її надання.

8.2.3 Методологічний вступ

Були визначені три систематичні огляди{170-172} та ще чотири РКД,{173-176} в яких порівнювалося ДОТ і лікування з самостійним прийомом препаратів. Два систематичні огляди{171},{177} і одне РКД {175} були виключені через методологічні обмеження. Включені були такі дослідження, як систематичний огляд за Кокранівською базою даних шести РКД (чотирьох досліджень пацієнтів, які лікувалися від активного ТБ, проведених у Таїланді,{178} Пакистані{179} та ПАР,{180},{181} та двох американських досліджень осіб, які проходили профілактичне лікування від латентного ТБ{182},{183}) плюс американське дослідження бездомних пацієнтів{176} і дослідження нелегальних іммігрантів в Італії{174} (обидва – щодо профілактики латентного ТБ) та дослідження пацієнтів з активним ТБ в Австралії.{173}

Численні елементи програми ДОТ можуть впливати на показники вилікування і завершення лікування, тому важко виділити внесок спостереження за пацієнтом, приймаючим протитуберкульозні препарати. Наприклад, відносини пацієнта зі спостерігачем або відстань від дому пацієнта до клініки є невід’ємними складовими програми ДОТ, які можуть вплинути на підсумки. Це означає також, що через кількість елементів, які можуть відрізнятися у програмі ДОТ, і культурні відмінності між групами населення важко узагальнити та поширити результати з однієї ситуації на іншу. Спосіб, у який можливо запропонувати послуги ДОТ, залежатиме від того, як організовані системи охорони здоров’я, і від доступних ресурсів. Послуги ДОТ можуть відрізнятися за наступними характеристиками:

  • ДОТ у лікарні або клініці чи ДОТ удома;

  • спостерігачі можуть бути непрофесіоналами (представниками громади або членами сім’ї, які пройшли або не пройшли підготовку чи консультування з питань ДОТ) або медичними працівниками (лікарями, медсестрами або патронажними працівниками);

  • ДОТ може проводитися протягом усього терміну лікування або лише впродовж його частини;

  • ДОТ може вводитися з іншими елементами (менш безпосередніми), що можуть впливати на результати, як, наприклад, ентузіазм персоналу, освіта, стимули (їжа, напої, талони на проїзд у транспорті тощо), консультування або психосоціальна підтримка.

Жодне з виявлених досліджень не було проведено у Великобританії.

Щодо того, хто саме повинен спостерігати за ДОТ, було знайдено шість РКД, де порівнювалися різні категорії спостерігачів. Ці дослідження були проведені у Таїланді{184},{185} Пакистані,{179} США,{176} Свазіленді{186} та ПАР.{181}

У цих дослідженнях використовувався цілий ряд різних типів спостерігачів, причому порівнянність між дослідженнями не обов’язково мала місце. Це:

  • волонтер-член громади, вибраний сільським головою, який був опитаний та підготовлений медичним працівником, у порівнянні з медичним працівником найближчого лікувального закладу;{185}

  • підготовлений опікун (член сім’ї) або колишній хворий на ТБ у порівнянні з медичним працівником лікувального закладу; {184}

  • медичний працівник лікувального закладу, де пацієнт задовольнив критерії доступу до цього закладу, у порівнянні з наглядом з боку члена сім’ї, який пройшов орієнтування щодо цієї ролі;{179}

  • непрофесійний медичний працівник у себе вдома у порівнянні з медсестрою в клініці;{181}

  • підготовлений член сім’ї у порівнянні з громадським медичним працівником;{186}

  • науковий асистент, який спостерігає за бездомними пацієнтами на об’єкті проведення дослідження з оплатою 5 доларів, у порівнянні зі спостереженням з боку підготовленого, оплачуваного медичного консультанта з числа бездомних.{176}

У проведеному в США дослідженні{176} фінансовий стимул для наукового асистента означав, що внесок спостерігача в отриманий результат не ясний.

Ураховувалися також такі фактори, як тривалість спостереження (наприклад, у дослідженнях щодо Танзанії{184},{185}, воно здійснювалося тільки протягом перших двох місяців), різноманітність мотивації та рівень підготовки спостерігачів, зручність об’єкту для спостереження. Жодне з цих досліджень не проводилося у Великобританії.

Що стосується термінології у цій сфері, то останніми роками використовувати термін «виконання» щодо режиму лікування не рекомендується через асоціації з залежністю пацієнта. Замість нього використовується термін «дотримання», який описує вибір пацієнта щодо того, завершувати лікування чи ні. Останнім часом рекомендується термін «узгодженість» для відображення «активного обміну інформацією, переговорів і духу співробітництва».{187}

8.2.4 Доказові твердження

Ефективність ДОТ

У систематичному огляді за Кокранівською базою даних{172} було встановлено, що пацієнти, яким було призначено ДОТ, і пацієнти, які самостійно приймали препарати, мали схожі результати за такими показниками, як «вилікування» і «вилікування плюс завершення лікування»; це було виявлено на основі мета-аналізу чотирьох РКД пацієнтів з туберкульозом.{178–181} Що стосується груп населення, для яких ДОТ може бути результативним методом, то тільки одне з цих РКД (серед хворих на ТБ з позитивним мазком старше 15 років без попереднього лікування ТБ {178}) показало значну перевагу ДОТ (з точки зору як вилікування (ВР 1,13, ДІ95%, 1,04-1,24), так і вилікування плюс завершення лікування (ВР 1,11, ДІ95%, 1,03-1,18) порівняно з режимом з самостійним прийомом препаратів. Проте, у цьому дослідженні учасникам дозволялося вибирати спостерігача та передбачалися відвідання пацієнтів на дому медичними працівниками кожні два тижні. (1++)

У РКД серед бездомних пацієнтів у США{176} щодо профілактики латентного ТБ не було виявлено значних відмінностей у завершенні лікування між методикою проведення ДОТ рівним медичним консультантом і звичайною допомогою (самостійним прийомом препаратів). Показник завершення лікування у випадку з матеріальним стимулюванням (де ДОТ проводив підготовлений науковий асистент, а пацієнтам за кожне відвідання надавався матеріальний стимул) був значно кращим, ніж при звичайній методиці (p=0,04). Окремим фактором прогнозування завершення лікування було місце проживання на момент початку дослідження – готель чи інше постійне житло або ж вулиця чи притулок (ВР 2,33, ДІ 95%, 1,00-5,47). (1++)

Серед нелегальних іммігрантів в Італії, які проходили профілактику латентного ТБ{174}, у тих, хто проходив контрольоване лікування (під безпосереднім спостереженням у клініці), вірогідність завершення лікування була значно вище, ніж у тих, хто лікувався за неконтрольованим режимом (p=0,006, логарифмічний ранговий критерій). Показник завершення лікування у контрольованій групі становив 7,3%, а у неконтрольованій – 26%. (1++)

В австралійському РКД{173}, де програма ДОТ у сім’ї для пацієнтів з активним ТБ порівнювалася із стандартною контрольованою терапією без спостереження, не було виявлено значної різниці щодо завершення лікування або недотримання режиму лікування. (1+)

Спостерігачі для ДОТ

Жодна з трьох стратегій, перевірених на пацієнтах з активним ТБ у Пакистані{179} (самостійний контроль, ДОТ під спостереженням медичного працівника і ДОТС під спостереженням члена сім’ї), не продемонструвала перевагу над іншими стратегіями за показником «вилікування» або комбінованим показником «вилікування і завершення лікування». (1++)

У бездомних пацієнтів у США{176}, які проходили профілактику латентного ТБ, показник завершення лікування у випадку зі спостереженням з боку наукового асистента, який отримував матеріальне стимулювання, був значно вищим, ніж у випадку з залученням рівного медичного радника (44% проти 19%, p=0,01). (1++)

У пацієнтів, які лікувалися від активного ТБ у Танзанії,{185} між лікуванням під безпосереднім спостереженням у медичному закладі та лікуванням під безпосереднім спостереженням за місцем проживання не було виявлено значних відмінностей у швидкості біологічної конверсії через два місяці або у вилікуванні через сім місяців. (1+)

Показник вилікування і показник успішності лікування (вилікування і завершення лікування) пацієнтів із позитивним мазком мокротиння у Танзанії{184} не відрізнялися значно між групою, яка проходила ДОТ за місцем проживання (під контролем члена сім’ї або колишнього хворого на ТБ), та групою, яка проходила ДОТ у лікувальному закладі. (1+)

У нових пацієнтів із позитивним мазком мокротиння у Свазіленді{186} не спостерігалося значної різниці у показнику вилікування або показнику вилікування та завершення лікування між групою, яка проходила ДОТ під контролем громадських медичних працівників, і групою, яка проходила ДОТ під контролем членів сім’ї. (1+)

Результати лікування (вилікування у поєднанні з завершенням лікування) південноафриканських пацієнтів{181} з активним ТБ не значно відрізнялися у двох групах – групі, що лікувалася під наглядом непрофесійного медичного працівника, та групі, що проходила ДОТ у клінічних умовах. (1+)

8.2.5 Від доказів до рекомендацій

Узагальнене застосування ДОТ виявилося ефективним тільки в одному дослідженні,{178} де учасникам дозволялося вибирати спостерігача та передбачалися відвідання вдома медичними працівниками кожні два тижні. Одне дослідження, проведене у США серед бездомних чоловіків (які живуть на вулиці або у притулках), показало, що для вуличних бездомних чоловіків матеріальні стимули з особистою підтримкою та (або) більш надійним житлом асоціюються з більш високими показниками завершення лікування латентної туберкульозної інфекції при проведенні його у формі ДОТ. Дослідження в Австралії та Італії продемонстрували покращення результатів у тих, хто проходив ДОТ. У Великобританії доказової бази високого рівня щодо цього немає.

Заходи, передбачені у ДОТ, включають не тільки контрольований прийом препаратів, а й посилені контакт і підтримку. Ураховуючи ресурси, потрібні для ДОТ, і приховані витрати на супровід, ГРН вирішила не рекомендувати ДОТ для лікування загальної групи хворих на ТБ. Покращення дотримання як при ДОТ, так і при стандартному лікуванні можна досягти за допомогою частіших контактів з медичними працівниками.

Змішування між видами лікування в будь-якому дослідженні щодо ДОТ, можливо, спричинило недооцінку ефективності. Для того, щоб забезпечити надання ДОТ, змінюють інфраструктуру та культуру туберкульозних служб (зокрема, акцент ставиться на забезпеченні завершення лікування). Ці зміни, можливо, також вплинули на ту частину досліджень, яка стосується контрольованого лікування. Жодного дослідження з використанням будь-якої схеми усунення цього ефекту ще не проведено.

Існують також питання щодо результатів, які обов’язково використовуються в цих дослідженнях. До цього часу у дослідженнях використовуються такі результати, як завершення лікування та (або) конверсія мікроскопії, але ДОТ спрямовано на запобігання таких результатів, як вироблення лікарської стійкості та рецидив захворювання. У проведених дослідженнях немає ані необхідного довгострокового наступного спостереження, ані спроможності для безпосереднього розгляду цих результатів.

Призначена модель ДОТ також не оптимальною в більшості РКД, наприклад, якщо пацієнти іноді повинні їхати на велику відстань для проходження лікування замість того, щоб проходити ДОТ у найбільш зручному місці. Проте, в єдиному дослідженні, де пацієнтам було дозволено вибирати місце проведення ДОТ, був виявлений позитивний ефект. Це – питання застосовності досліджень, проведених у країнах, що розвиваються.

ГРН не змогла дійти одностайної думки щодо вироблення рекомендації про обмеження використання ДОТ, але погодилася, що ДОТ не є корисним у Великобританії як універсальний режим лікування ТБ, і, отже, виступила за те, щоб рекомендувати групи, для яких ДОТ може бути корисним і для яких це лікування слід розглядати в індивідуальному порядку.

ГРН вирішила, що доказова база достатня для того, щоб рекомендувати ДОТ для лікування бездомних людей, які живуть на вулиці або у притулках. ГРН не змогла дати рекомендацію про стандартне використання ДОТ для лікування людей, в анамнезі яких є алкоголізм, наркоманія або психічне захворювання.

Одне з розглянутих досліджень{176} демонструє певний вплив стабільного житла на дотримання режиму лікування. Ураховуючи це та багатопланову підтримку, передбачену програмами ДОТ, ГРН вважає вирішальним для успішної реалізації ДОТ урахування з самого початку лікування екологічних і психосоціальних факторів та прагматичне проведення ДОТ з орієнтацією на потреби пацієнта.

8.2.6 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р62 Використання ДОТ зазвичай не є необхідним у веденні більшості випадків активного ТБ. Для всіх пацієнтів слід проводити оцінку ризиків щодо дотримання режиму лікування, і застосування ДОТ слід розглядати для пацієнтів, які мають в оцінці ризиків негативні фактори, зокрема:

  • для бездомних людей з активним ТБ, які живуть на вулиці або у притулках; В

  • для пацієнтів з імовірним поганим дотриманням режиму лікування, зокрема тих, у кого в анамнезі є факти недотримання режиму лікування. D(GPP)

Р62 Клініцисти, які планують пропонувати курс ДОТ, мають розглядати способи пом’якшення екологічних, фінансових і психосоціальних факторів, які можуть погіршити дотримання режиму лікування, зокрема щодо стабільного житла, витрат на препарати та транспорт. Умови лікування, роботу спостерігача і періодичність лікування слід організувати так, щоб лікування було якомога зручнішим для особи, хворої на ТБ. Особа, хвора на ТБ, та призначеній їй куратор повинні брати участь у прийнятті рішення з цього питання. Крім того, ДОТ слід підтримувати частими контактами з куратором (див. п. 8.3). D(GPP)

8.3Покращення дотримання режиму лікування: нефармакологічні стратегії

8.3.1 Клінічний вступ

Що стосується термінології у цій сфері, то останніми роками використовувати термін «виконання» щодо режиму лікування не рекомендується через асоціації з залежністю пацієнта. Замість нього використовується термін «дотримання», який описує вибір пацієнта щодо того, завершувати лікування чи ні. Останнім часом рекомендується термін «узгодженість» для відображення «активного обміну інформацією, переговорів і духу співробітництва».{187}

Узгодженість щодо лікування ТБ визнається проблематичним питанням вже багато років.{188} Проблеми можуть виникати як з дотриманням лікарями режимів лікування, так і з дотриманням пацієнтами цих узгоджених режимів.{189},{190} Дотримання режиму лікування – єдиний найважливіший визначальний чинник результату лікування, і неналежне дотримання сильно асоціюється з невдачею лікування і рецидивом.{72} Тому стратегії покращення дотримання режиму лікування дуже важливі для тих пацієнтів, які самостійно приймають препарати. Отже, будь-який захід, який посилює дотримання режиму лікування, може покращити результат, наприклад, підвищити показник вилікування і завершення лікування та зменшити показник невдачі лікування й частоту рецидивів після завершення лікування.

8.3.2 Існуюча практика

Покращення дотримання

У ході огляду існуючих служб пацієнтам ставилося запитання про стимули та заходи з покращення дотримання режиму лікування, зокрема безплатні рецепти.

94% клінік у Лондоні та 73% учасників поза межами Лондона повідомили про застосування певних заходів для покращення дотримання. Більшість клінік повідомили про використання аналізів сечі, перевірку кольору сечі, підрахування кількості таблеток, застосування систем контрольованого дозування. Інші респонденти (поза межами Лондона) також просили пацієнтів підписати плани догляду, які передбачали регулярну підтримку, або надавали пацієнтам щоденники прийому таблеток. П’ять респондентів поза межами Лондона описали відвідання вдома як захід покращення дотримання. Очевидних варіацій по повідомленнях, персоналу або спеціалістах, які б могли підтвердити застосування деякими клініками цих заходів, не було, хоча лише декілька клінік цього не роблять. Оскільки ці прості заходи, як здається, використовуються майже повсюдно, та враховуючи потенційні вигоди, те, що у всіх клініках присутні певні такі заходи, виглядає доречним, якщо тільки вони діють не лише у скринінгу, вакцинації або відстеженні контактів.

61% клінік у Лондоні та 19% учасників поза межами Лондона застосовували стимули для покращення явки до клінік. В основному респонденти повідомляли про відшкодування транспортних витрат, але були й такі, що надавали їжу та призи дітям. Три клініки (всі – у Лондоні) пропонували готівку. Очевидних варіацій по рівнях повідомлення у клініках поза межами Лондона, які застосовували стимули, не було, хоча у Лондоні, можливо, присутня тенденція застосування стимулів у клініках з високим рівнем повідомлення. Це може пояснювати контраст у використанні між Лондоном і рештою території Англії та Уельсу. Очевидних варіацій по персоналу чи спеціалістах не було.

Тільки 16% учасників поза межами Лондона видавали безплатні рецепти. У Лондоні ця цифра становила 67%. Такий контраст між Лондоном та іншою територією може пояснюватися тим, що у Лондоні використання безплатних рецептів, як здається, пов’язано з клініками, які мають більше сестринського персоналу.

Рис. 5. Коробчаста діаграма кількості повідомлень про ТБ на 1 клініку в Лондоні, по застосуванню стимулів

Рис. 6. Коробчаста діаграма кількості повідомлень про ТБ на 1 клініку в Лондоні по застосуванню безплатних рецептів

Робота з населенням

Роботу з населенням у тій чи іншій формі вели 67% клінік поза межами Лондона. У Лондоні таких було 82%. Більшою частиною робота проводилася вдома у пацієнтів. Деякі респонденти повідомили про проведення такої роботи у будинках для літніх людей, клініках для лікування алкоголізму й наркоманії, інших закладах медикаментозної терапії, притулках для бездомних, клубах та інших громадських центрах, а також за місцем роботи. Відмінності у проведенні роботи з населенням не очевидно пояснювалися навантаженням (кількістю повідомлень), рівнем забезпеченості кадрами або наявністю відповідних спеціалістів.

8.3.3 Методологічний вступ: дотримання пацієнтами режиму лікування активного ТБ

У систематичному огляді{191} була вивчена доказова база з п’яти рандомізованих досліджень результативності різних стратегій сприяння дотриманню режиму лікування. Цей огляд включав два дослідження пацієнтів з активним ТБ,{192},{193} два дослідження осіб, які проходили медикаментозну профілактику латентного ТБ,{194},{195} і одне дослідження, яке включало обидві групи.{196} Оскільки огляд включав дослідження обох груп пацієнтів і не передбачав статистичного об’єднання результатів, вважалося, що буде більш інформативно оцінювати ці дослідження в індивідуальному порядку.

Що стосується стратегій сприяння дотриманню режиму пацієнтами з активним ТБ, то у проведеному в Індії дослідженні{193} порівнювалися результати в осіб, які порушили режим, не забравши свої препарати, а потім отримали чи не отримали листи-нагадування. Два включені до систематичного огляду дослідження,{191} проведені у Кореї{192} та США,{196} були виключені через методологічні обмеження.

Було знайдено ще три РКД. Ще в одному індійському дослідженні порівнювалися два регламенти ведення випадків порушення режиму,{197} а у дослідженні, проведеному в Пакистані,{198} вивчався вплив інтенсивного консультування на результати лікування. Третє РКД{199} було виключено через методологічні питання.

Було також виявлено два когортні дослідження та одне дослідження «випадок-контроль». У когортному дослідженні, виконаному в ПАР,{200} оцінювалося, чи посилить дотримання режиму лікування комбінована стратегія – бесіда, орієнтована на пацієнта, і надання інформаційного буклету для пацієнта. Інше когортне дослідження{201} було виключено через методологічні обмеження, як і дослідження «випадок-контроль».{202}

Стратегії сприяння дотриманню можуть залежати від конкретних умов, групи пацієнтів або лікування (зокрема препаратів, доз і строків), тому узагальнювати їх неможна. Досліджень, які б проводилися у британських групах пацієнтів, знайдено не було.

8.3.4Методологічний вступ: дотримання пацієнтами режиму медикаментозної профілактики латентного ТБ

Стосовно стратегій сприяння дотриманню режиму лікування пацієнтами з латентними ТБ систематичний огляд{191} стратегій дотримання режиму лікування ТБ включав два дослідження пацієнтів, які проходили медикаментозну профілактику латентного ТБ.{194},{195}

Одне з цих досліджень, що проводилося у групі бездомних пацієнтів,{194} було виключено через те, що єдиною мірою результату було виконання першого направлення. Інше дослідження{195} було виключено через методологічні обмеження.

Було виявлено ще п’ять досліджень, які не були включені до систематичного огляду.{191} Одне з них було виключено через методологічні обмеження.{203}

Усі інші дослідження були американськими. Два дослідження{204},{205} проводилися серед неповнолітніх (переважно латиноамериканського походження). В одному{204} розглядалися ефекти інструктування щодо дотримання режиму лікування, консультацій щодо самоповаги та звичайного догляду після завершення лікування. В іншому дослідженні{205} оцінювалося рівне консультування, контракти з батьками учасників, комбінація цих заходів та звичайні заходи з догляду. Ще одне дослідження{206} проводилося серед звільнених в’язнів, які проходили протитуберкульозну профілактику та отримували або освітню інформацію, або обіцянку стимулу (їжу або проїзний квиток), коли відвідували туберкульозну клініку. Останнє дослідження було проведено у громаді серед бездомних дорослих, які отримували грошовий або негрошовий стимул еквівалентної вартості, коли відвідували туберкульозну клініку згідно з призначенням.{207}

Кількість проведених досліджень високої якості виявилася дуже незначною, а всі проведені дослідження стосувалися дуже специфічних небританських груп населення, що викликало проблеми щодо узагальнення. Крім того, в цих дослідженнях часто важко оцінити внесок посилення уваги та мотивації медичних працівників або інших осіб, а не самого заходу втручання, який, можливо, і призвів до покращення результатів.

8.3.5 Доказові твердження

Активне захворювання

У дослідженні, проведеному в Індії,{193} був досягнутий значно вищий показник завершення лікування (88%) у групі пацієнтів, які отримали листи-нагадування після того, як порушили режим лікування (не забрали протитуберкульозні препарати), порівняно з пацієнтами у групі, де до таких порушників жодних заходів не вживалося (73%) (p<0,001). (1+)

Рівень порушення режиму в інтервенційній групі в дослідженні, проведеному у Пакистані,{198} яка щомісячно отримувала медично-просвітницькі консультації, склав 46,6%, що було значно нижче порівняно з 53,6% у контрольній групі (ВР 0,87, ДІ 95%, 0,77-0,98, p=0,03). (1+)

В індійському дослідженні порівнювалися два протоколи ведення порушників режиму лікування.{197} За стандартним протоколом, якщо пацієнт не забирав протитуберкульозні препарати протягом трьох днів, йому надсилався лист-нагадування, а на 11-й день здійснювався візит додому, після чого подальші дії не проводилися; за інтенсивним протоколом візит додому здійснювався у той же день, після чого візити здійснювалися через один і два місяці. Статистично значущої різниці виявлено не було. (1+)

У дослідженні, проведеному в ПАР,{200} відносний ризик недотримання режиму лікування у контрольній клініці (стандартне клінічне лікування) порівняно з інтервенційною клінікою (де пацієнти на додаток до стандартного клінічного лікування проходили співбесіду та отримували інформаційний буклет) становив 4,3 (ДІ 95%, 1,3-14,5, p=0,014). (2+)

Латентна інфекція

Серед підлітків латиноамериканського походження у США, які проходили лікування від латентного ТБ,{204} умові щодо інструктажу (де двомовні латиноамериканці-студенти коледжів навчалися надавати освіту стосовно латентного ТБ і лікування) відповідала найбільша сукупна середня кількість таблеток, прийнятих за шість місяців (129,27), а члени групи, в якій проводився інструктаж, прийняли значно (p<0,05) більше таблеток, ніж члени групи звичайного догляду (113.09) та розвитку самоповаги (112,02) (в останній з цих груп двомовні латиноамериканці-студенти коледжів слугували радниками з питань самоповаги). Проте, показники завершення лікування у трьох групах не дуже відрізнялися. (1+)

У проведеному в США дослідженні серед підлітків, які лікувалися від латентного ТБ,{205} показники завершення лікування у групах спостереження відрізнялися не дуже сильно. В об’єднаній інтервенційній групі (рівне консультування та стимули) лікування завершили 84,8% учасників, у групі рівного консультування (підлітки, які завершили лікування від латентного ТБ, бути найняті та підготовлені в якості рівних консультантів) – 80,3%, у групі звичайного догляду (лікування і освітні послуги зазвичай надає клініка) – 77,8%, у стимульованій групі (батьки та підлітки обговорювали стимул, надаваний батьками і отримуваний підлітком, який дотримується приписаного режиму лікування ТБ) – 76,4%. (1+)

Серед звільнених американських в’язнів, які проходили профілактику латентного ТБ,{208}, рівні завершення лікування склали 23% в освітній групі (де з пацієнтами зустрічалися кожні два тижні протягом усього періоду дослідження, щоб закріпити початкову інформацію), 12% - у стимульованій групі (пацієнти могли обирати їжу або проїзні квитки еквівалентної грошової вартості, якщо відвідували туберкульозну клініку протягом місяця після звільнення), 12% - у контрольній групі (де подальших контактів з дослідницьким персоналом не було). Члени освітньої групи з удвічі більшою вірогідністю, ніж члени контрольної групи, завершували лікування (скориговане ВШ 2,2, ДІ 95%, 1,04-4,72, p=0,04), тоді як завершення лікування у стимульованій групі незначно відрізнялося від показника контрольної групи. (1+)

У групі бездомних дорослих у США, які проходили протитуберкульозну профілактику за місцем проживання,{207} не було виявлено статистично значущої різниці у показниках завершення між стимульованою групою (89%), яка отримувала грошовий стимул за кожну явку для прийому препаратів двічі на тиждень, і групою, яка отримувала негрошовий стимул (81%) і могла обирати їжу або купони на бакалійні товари, телефонні картки або автобусні жетони на еквівалентну суму. (1++)

8.3.6 Від доказів до рекомендацій

Важливо залучати пацієнта до прийняття рішень щодо лікування й наголошувати на важливості дотримання режиму лікування, проводячи освітню роботу відповідною мовою.

Виходячи з досвіду ГРН, можна зазначити наступні корисні стратегії сприяння дотриманню:

  • листи-нагадування відповідними мовами;

  • нагляд і підтримка з боку медичних працівників;

  • відвідання вдома;

  • щоденники пацієнтів;

  • аналізи сечі та інші заходи контролю (наприклад, підрахунок таблеток) під час відвідань пацієнта медсестрою або патронажним працівником;

  • належним чином підготовлений та досвідчений, конкретно названий куратор;

  • надання пацієнтам допомоги або порад щодо зв’язків із соціальною допомогою та житловими/соціальними службами.

Залучення спеціалістів первинної медичної допомоги протягом усього курсу лікування протитуберкульозними препаратами також може сприяти дотриманню режиму лікування.

Рецепти для хворих на ТБ не є безкоштовними на всій території Англії та Уельсу. Це явно ускладнює роботу клініцистів, які намагаються заохотити дотримання режиму лікування. У Плані дій щодо ТБ Головного медичного спеціаліста{2} як один з головних напрямів діяльності для вдосконалення туберкульозних служб зазначено «вивчення шляхів зменшення вартості протитуберкульозних препаратів для пацієнтів та забезпечення їх видачі». ГРН розглянула це питання, але розгляд витрат для служб NHS у місці видачі не є функцією настанов NICE, тому рекомендації не надані.

Важливо забезпечити доступність рідких лікарських препаратів, щоб сприяти лікуванню дітей або людей з проблемами ковтання. Слід зазначити, однак, що аптекам може знадобитися до одного тижня для отримання цих препаратів у рідкій формі, тому необхідно забезпечити, щоб рецепти виписувалися заздалегідь, перш ніж у пацієнта закінчиться запас ліків. Якщо у постачанні цих препаратів задіяний громадський фармацевт, то виписки з історії хвороби/клінічні листи та рецепти треба буде надати йому за першої можливості, щоб забезпечити безперервність постачань.

ГРН вирішила, що різниця, продемонстрована в показнику порушення режиму в одному з досліджень,{198} хоча й була статистично значущою, є малою та клінічно незначущою. Ще одне дослідження{208} показало значну різницю в показниках завершення лікування, але показники обох груп були б дуже поганими у британському контексті.

Нижче також наведені рекомендації щодо сприяння дотриманню режиму лікування за допомогою інформування пацієнтів і громадськості (докладніше див. у главі 4). Інформація для пацієнтів і громадськості наявна багатьма мовами.

8.3.7 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р64 Щоб сприяти дотриманню, пацієнтів слід залучати до прийняття рішень щодо лікування активного або латентного ТБ з самого його початку. Важливість дотримання режиму лікування слід підкреслювати під час бесід з пацієнтом при узгодженні режиму. D(GPP)

Р65 Туберкульозна служба повинна повідомити кожному пацієнту з ТБ прізвище його куратора і його контактні дані. Цей куратор повинен проводити освіту та залучення пацієнта з ТБ у процес забезпечення дотримання режиму лікування. D(GPP)

Р66 Туберкульозні служби повинні розглянути наступні заходи втручання з метою покращення дотримання режиму лікування активного або латентного ТБ, якщо пацієнт його порушує:

  • листи-нагадування відповідними мовами; В

  • медично-просвітні консультації; В

  • бесіда, орієнтована на пацієнта, та інформаційно-освітній буклет; В

  • відвідання вдома; D(GPP)

  • щоденник пацієнтів; D(GPP)

  • вибіркові аналізи сечі та інші заходи контролю (наприклад, підрахунок таблеток); D(GPP)

  • інформація про допомогу в оплаті приписаних ліків; D(GPP)

  • допомога або поради щодо того, як отримувати соціальну допомогу, житлові та соціальні послуги. D(GPP)

Р67 Аптеки повинні забезпечити загальну доступність рідких форм протитуберкульозних препаратів для хворих на ТБ, які можуть їх потребувати, наприклад, дітей та людей з проблемами ковтання. D(GPP)

Р68 Туберкульозні служби повинні оцінювати місцеві мовні та інші комунікаційні потреби та у разі виявленої необхідності надавати пацієнтам інформацію відповідним чином.11D(GPP)

11 Інформацію для пацієнтів слід знаходити у національних високоякісних ресурсах, якщо вони доступні; наприклад, див. www.hpa.org.ukабоwww.nks.nhs.uk

9 Оцінка ризику та інфекційний контроль щодо лікарсько-стійкого ТБ

9.1Фактори ризику

9.1.1Клінічний вступ

Лікарська стійкість – важливе питання у веденні ТБ, тому що вона може продовжити термін, протягом якого пацієнти є заразними для інших, а також погіршити результативність лікування. Стійкість до конкретних окремих препаратів розвивається в індивідуальних бактерій через природні мутації; частота цього явища становить від 1 на 105 до 1 на 107 мікроорганізмів, залежно від розглядуваного препарату. Цю проблему вирішують за допомогою комбінацій декількох препаратів, за умови, що надається достатня кількість препаратів і вони приймаються правильно, але може знадобитися внесення змін до режиму лікування. Стійкість до протитуберкульозних препаратів визначається як рівень стійкості до концентрації у чотири або більше разів більшої, ніж концентрація препарату, необхідна для пригнічення повністю чутливого мікроорганізму.

Стійкість може бути набута пацієнтом з повністю чутливим мікроорганізмом через приписування неналежного режиму лікування (лікарську помилку) та (або) через неналежне дотримування режиму лікування (помилку пацієнта). Стійкість може бути первинною, коли пацієнт інфікується вже лікарсько-стійким мікроорганізмом, отримуючи в такий спосіб лікарську стійкість без попереднього лікування. Стійкість може бути до одного препарату, наприклад, до ізоніазіду, або до декількох препаратів, наприклад, до ізоніазіду та стрептоміцину. ТБ-МЛС визначають як високу стійкість одночасно до рифампіцину та ізоніазіду із стійкістю або без стійкості до інших препаратів.

Контрольовані клінічні дослідження туберкульозу органів дихання показують, що у 100% випадків із позитивними результатами мікроскопії та культури до лікування результати культурального дослідження ставали негативними через чотири місяці стандартного лікування.{209} Тому позитивна культура через чотири місяці лікування, тобто на п’ятий місяць або пізніше, за визначенням є невдачею лікування.{210} Випадки невдачі лікування мають високу ймовірність розвитку набутої лікарської стійкості, що можна швидко оцінити за допомогою молекулярних зондів стійкості до рифампіцину та повторного визначення лікарської чутливості.

ТБ-МЛС є важливим тому, що має місце втрата як основного бактерицидного препарату (ізоніазіду), так і основного стерилізаційного препарату (рифампіцину). Така ситуація має значні наслідки. Такі пацієнти з позитивним мазком мокротиння залишаються заразними набагато довше, ніш пацієнти з чутливими мікроорганізмами, серед них спостерігається більш висока смертність від туберкульозу та нижчий показник вилікування, вони потребують індивідуалізованих комплексних режимів лікування з використанням численних резервних препаратів більш високої токсичності, а лікування кожного пацієнта коштує мінімум 50-70 тис. ф.ст.{211}

Лікарська стійкість ТБ спостерігається майже в усіх регіонах світу, але для деяких країн або територій характерні більш високі рівні лікарської стійкості та ТБ-МЛС, ніж для інших. В Англії, Північній Ірландії та Уельсі моніторинг лікарської стійкості на постійній основі веде мережа MycobNet, що базується у Центрі інфекційних захворювань у Коліндейлі (див. деталі у главі 14). Ця інформація викладається на сайтіwww.hpa.org.uk

Міжнародний моніторинг лікарської стійкості ведуть ВООЗ і МСБТЗЛ.{212} У Росії та балтійських державах, які нещодавно вступили до Європейського Союзу (Естонії, Латвії та Литві), реєструються високі рівні ТБ-МЛС (більше 5% усіх випадків), як і в Аргентині, Кот-д’Івуарі, Домініканській Республіці, Ірані та деяких районах Китаю та Індії.

9.1.2 Методологічний вступ

Був проведений пошук досліджень, у яких вивчалися фактори ризику будь-якого типу лікарської стійкості або ТБ-МЛС. Проте, якщо сукупність дослідження була не схожою на британську, то такі дослідження виключалися. Таким чином, були виключені дослідження з більшості країн, що розвиваються, крім проведених у регіоні Африки на південь від Сахари, в Індії або Пакистані, тому що вони представляють значні групи етнічних меншин у Великобританії. Інші дослідження з Японії, Тайваню або локалізованих районів США та європейських країн були виключені, тому що вони не були репрезентативними щодо етнічного складу британського населення. Національні дослідження, проведені в європейських країнах, були включені.

Було визначено 13 досліджень, які відповідали вищезгаданим критеріям. Чотири з них включали аналіз лікарсько-стійкого ТБ у Великобританії,{213–216} чотири були проведені у регіоні Африки на південь від Сахари,{215},{217–220} а решта – у США,{221} Франції,{222} Нідерландах,{223} Швейцарії{224} та Індії.{225} Два дослідження (одне з регіону Африки на південь від Сахари, друге – з Індії) були виключені через методологічні обмеження.{217},{225}

У більшості досліджень повідомлялися дані національних спостережень, і вони класифікувалися як рівень 2, тому що включали значний порівняльний аналіз, навіть при тому, що не відносилися чітко до типу досліджень «випадок-контроль». Слід зазначити, що британські дослідження, які охоплюють повідомлені випадки ТБ за цей самий період, включатимуть в аналіз ці самі випадки.

Ретроспективний характер цих досліджень часто означає, що дані про деякі фактори ризику детально не зафіксовані або взагалі відсутні, тому може мати місце неповнота даних про фактори ризику. Це особливо стосується ВІЛ-статусу, який для багатьох пацієнтів часто невідомий.

Щоб сприяти порівнянню, зазначається кількість учасників, охоплених кожним дослідженням.

9.1.3 Доказові твердження

Усім доказовим твердженням присвоєний рівень 2+.

Табл. 30. Фактори ризику

Дослідження

Зв'язок

Вік як фактор ризику

Національне спостережне дослідження у Великобританії {213} (N=25217)

Серед осіб віком 15-44 роки була виявлена дещо більша частка осіб із стійкістю до ізоніазіду (7,6%), ніж в інших вікових групах. Вона була значно більшою, ніж серед осіб старше 44 років, щодо стійкості до ізоніазіду і значно більшою, ніж серед осіб старше 65 років, щодо ТБ-МЛС.

Дослідження у Великобританії на базі однієї лондонської лікарні{214} (N=121)

Пацієнти з лікарсько-стійким ТБ були молодше, ніж із лікарсько-чутливим ТБ (ВШ 1,03, ДІ 95%, 1,02-1,05, p<0,001). Середній вік осіб із стійкістю більш ніж до одного препарату першого ряду становив 40 років, із стійкістю тільки до одного препарату першого ряду – 32 роки, а з лікарсько-чутливим ТБ – 47,4 років.

Національне дослідження у США {221} (N=67340)

Особи молодше 65 років піддавалися підвищеному ризику лікарської стійкості принаймні до ізоніазіду: скориговане ВШ 1,7 (ДІ 95%, 1,4-2,2) для групи 0-14 років; 2,0 (ДІ 95%, 1,8-2,2) для групи 15-24 роки; 1,8 (ДІ 95%, 1,6-1,9) для групи 25-44 роки; 1,4 (ДІ 95%, 1,3-1,6) для групи 45-64 роки.

Національне спостережне дослідження у Швейцарії {224} (N=1056)

Підвищений ризик стійкості до будь-якого препарату першого ряду був пов'язаний з віком менше 65 років (скориговане ВШ 1,5, ДІ 95%, 1,0-2,3).

Національне спостережне дослідження у Нідерландах {223} (N=1836), спостережне дослідження у Кенії {218} (N=491) і два дослідження у ПАР {219},{220} (відповідно N=7266 та N=275)

Значного зв’язку між віком і лікарською стійкістю виявлено не було.

Попереднє лікування як фактор ризику

Національне спостережне дослідження у Великобританії{213} (N=25217)

Серед тих, хто раніше лікувався від ТБ, виявлена значна більша частка стійкості принаймні до ізоніазіду (15,5%) та МЛС (9,4%), ніж у серед тих пацієнтів, у яких ніколи не було ТБ (відповідно 5,7% і 0,8%), та серед пацієнтів, щодо яких не було відомостей про попереднє лікування від ТБ (відповідно 4,9% та 0,7%); p<0,001 (стійкість до ізоніазіду); p<0,001 (МЛС)).

Дослідження хворих на ТБ в Англії та Уельсі за два періоди (1993-1994 та 1998-2000){216} (N=9541)

Виявлений сильний зв'язок між попереднім лікуванням і ТБ-МЛС (ВШ 9,1, ДІ95%, 6,3-13,2). Цей загальний зв'язок був слабшим для стійкості до ізоніазіду (ВШ 1,6, ДІ95%, 1,2-2,1).

Дослідження у Великобританії на базі однієї лондонської лікарні{214} (N=121)

Найвищий ризик щодо стійкості до будь-якого препарату був пов'язаний з попереднім лікуванням ТБ (ВШ 22,85, ДІ 95%, 5,1-102,5; p<0,001).

Дослідження у Лестерширі (Великобританія) {215} (N=104)

Наявність ТБ у минулому (ВШ 3,7, ДІ 95%, 1,2-11,8, p=0,022) була значно пов’язана зі стійкістю принаймні до одного препарату першого ряду.

Національне дослідження у США {221} (N=67340)

Для стійкості до будь-яких препаратів та комбінації ізоніазіду та рифампіцину (ТБ-МЛС) рівень стійкості був вищим серед пацієнтів, які раніше мали ТБ, ніж серед інших пацієнтів (p<0,05). Пацієнти, які раніше мали ТБ, піддавалися підвищеному ризику стійкості принаймні до ізоніазіду; скориговане ВШ 2,6 (ДІ 95%, 2,4-2,9).

Національне спостережне дослідження у Франції {222} (N=2998)

Підвищений ризик стійкості до будь-якого препарату (ВШ 2,7, ДІ 95%, 2,0-3,8) та ТБ-МЛС (ВШ 10,2, ДІ 95%, 4,1-25,3) був пов'язаний з попереднім лікуванням від ТБ. Так само відсутність відомостей про ТБ у минулому була пов’язана з підвищеним ризиком стійкості до будь-якого препарату (ВШ 1,7, ДІ 95%, 1,2-2,5) та ТБ-МЛС (ВШ 3,4, ДІ 95%, 1,1-11,2).

Національне спостережне дослідження у Нідерландах{223} (N=1836)

Рівні набутої стійкості (у тих, хто раніше лікувався від ТБ) тільки до ізоніазіду (11,4%) та одночасно до ізоніазіду і рифампіцину (ТБ-МЛС, 5,7%) були вищі, ніж рівні первинної стійкості (у тих, у кого раніше ніколи не діагностувався ТБ) до цих препаратів (відповідно 5,2% та 0,7%, p<0,05).

Національне спостережне дослідження у Швейцарії{224} (N=1056)

Підвищений ризик стійкості до будь-якого препарату першого ряду був пов'язаний з попереднім лікуванням (скориговане ВШ 7,3, ДІ 95%, 3,9-13,6).

Спостережне дослідження у 26 районах Кенії {218} (N=491)

З 90,6% пацієнтів, які раніше не лікувалися від ТБ, у 6,3% був резистентний штам, а у 9,4% тих, хто раніше лікувався протитуберкульозними препаратами, резистентний штам був у 37% (p<0,005).

Дослідження у ПАР з аналізом частоти лікарської стійкості у Західній Капській провінції{219} (N=7266)

Пацієнти, які раніше лікувалися від ТБ, піддавалися підвищеному ризику вироблення лікарської стійкості (ВР 2,6).

Дослідження у ПАР на базі однієї лікарні{220} (N=275)

Значного зв’язку між попереднім лікуванням і лікарською стійкістю виявлено не було.

ТБ в анамнезі на додаток до інших факторів ризику

Дослідження хворих на ТБ у Великобританії за два періоди (1993-1994 та 1998-2000) {216} (N=9541)

У пацієнтів, які раніше мали ТБ, значними факторами ризику щодо стійкості до ізоніазіду були позитивний мазок (ВШ 3,2, ДІ 95%, 1,1-9,2) і небританське походження, але прибуття до Великобританії в останні 10 років (ВШ 3,2, ДІ 95%, 1,4-7,0). Аналогічною була картина для ТБ-МЛС, де найбільш значними факторами ризику були позитивний мазок (ВШ 5,9, ДІ 95%, 1,8-19,0) і небританське походження – особливо для тих осіб, хто прибув в останні п’ять років, у яких ризик порівняно з народженими у Великобританії був приблизно вшестеро вищим (ВШ=0.58, ДІ 95%, 1,8-18,5). В осіб, які раніше не мали ТБ, значними факторами ризику щодо стійкості до ізоніазіду були проживання в Лондоні (ВШ 1,4, ДІ 95%, 1,1-1,7), ВІЛ-позитивний статус (ВШ 2,4, ДІ 95%, 1,1-5,2), хоча це було значущим тільки у 1993-1994 рр. (ВШ 2,4, ДІ 95%, 1,1-5,2), та етнічне походження. Порівняно з білою етнічною групою скориговане відношення шансів було схожим для осіб індійського (субконтинентального) походження (ВШ 1,6, ДІ 95%, 1,2-2,1), чорношкірих африканців (ВШ 1,7, ДІ 95%, 1,2-2,4) та сукупності решти етнічних груп (ВШ 1,9, ДІ 95%, 1,3-2,8). Для ТБ-МЛС найбільш значними факторами ризику були ВІЛ-позитивний статус (ВШ 2,5, ДІ 95%, 1,2-5,2) та проживання в Лондоні (ВШ 2,0, ДІ 95%, 1,2-3,3). Народження за межами Великобританії також було важливим, причому ризик ТБ-МЛС був вищим у тих, хто прибув в останні п’ять років (ВШ 3,2, ДІ 95%, 1,4-7,3).

Етнічне походження як фактор ризику

Національне спостережне дослідження у Великобританії {213} (N=25217)

Серед трьох етнічних груп, з яких було отримано істотну кількість ізолятів, найвища частка стійкості принаймні до ізоніазіду та ТБ-МЛС була зареєстрована в ізолятах чорношкірих осіб африканського походження (відповідно 10,1% та 2,0%); в осіб походженням з індійського субконтиненту цей показник становив відповідно 7,2% та 1,4%; у білій етнічній групі було встановлено відповідно 4,1% та 1,4%. Стійкість принаймні до ізоніазіду значно відрізнялася між цими трьома етнічними групами (p<0,001).

Дослідження у Великобританії на базі однієї лондонської лікарні{214} (N=7266), дослідження у Кенії{218} (N=491), дослідження у ПАР{219} (N=7266)

Значного зв’язку між кавказьким і некавказьким походженням та лікарською стійкістю виявлено не було;{214} в інших двох дослідженнях також не було встановлено зв’язку між лікарською стійкістю та етнічною групою.

Стать як фактор ризику

Національне спостережне дослідження у Великобританії {213} (N=25217)

Частка стійких принаймні до ізоніазіду була більшою серед чоловіків (5,9%), ніж серед жінок (5,4%), хоча різниця була незначною. Проте, вірогідність ТБ-МЛС була набагато більшою у чоловіків (1,4% проти 0,9%, p<0,001).

Національне спостережне дослідження у Швейцарії{224} (N=1056)

Підвищений ризик стійкості до будь-якого препарату першого ряду був пов'язаний з чоловічою статтю (скориговане ВШ 1,4, ДІ 95%, 1,1-2,0).

Дослідження у Великобританії на базі однієї лондонської лікарні{214} (N=121), національне спостережне дослідження у Нідерландах {223} (N=1836), дослідження у Кенії{218} (N=419), два дослідження у ПАР{219},{220} (відповідно N=7266 та N=275)

Зв’язку між лікарською стійкістю та статтю виявлено не було.

Місце народження як фактор ризику

Національне спостережне дослідження у Великобританії {213} (N=25217)

У народжених не у Великобританії вірогідність стійкості принаймні до ізоніазіду була набагато вищою, ніж у народжених у Великобританії (9,1% проти 4,2%, ВШ 2,27, p<0,001). Аналогічним чином 2,0% народжених не у Великобританії мали ізолят з МЛС порівняно з 1,0% народжених у Великобританії (ВЩ 1,97, p<0,001).

Національне дослідження у США {221} (N=67340)

В осіб іноземного походження виявлені вищі рівні стійкості до ізоніазіду (12,4% проти 6,4%, p<0,05) та стрептоміцину (10,0% проти 4,3%, p<0,05), ніж у пацієнтів, народжених у США, але схожі рівні стійкості до рифампіцину (3,1% проти 2,9%) та ТБ-МЛС (2,4% проти 2,0%). Пацієнти іноземного походження мали підвищений ризик стійкості принаймні до ізоніазіду (скориговане ВШ 1,5, ДІ 95%, 1,4-1,6).

Національне спостережне дослідження у Франції{222} (N=2998)

З іноземним походженням був пов'язаний підвищений ризик стійкості до будь-якого препарату (ВШ 1,7, ДІ 95%, 1,3-2,2) і ТБ-МЛС (ВШ 2,7, ДІ 95%, 1,1-6,2).

Національне спостережне дослідження у Нідерландах{223} (N=1836)

Лікарська стійкість була виявлена у 9% пацієнтів з ТБ, народжених у Нідерландах, і у 18% народжених за кордоном (p<0,001).

Національне спостережне дослідження у Швейцарії{224} (N=1056)

У пацієнтів іноземного походження виявлений дещо (але не значно) підвищений ризик стійкості (скориговане ВШ 1,5, ДІ 95%, 0,8-2,8).

Два британські дослідження (N=121){214} (N=104){215} та дослідження у Кенії {218} (N=491)

Лікарська стійкість не була пов’язана з іноземним походженням.

Місце діагностики як фактор ризику

Національне спостережне дослідження у Великобританії {213} (N=25217)

Порівняно з іншими регіонами Англії та Шотландією, Північною Ірландією та Уельсом, пацієнти, які проходили діагностику в Лондоні, з більшою вірогідністю мали ізоляти, стійкі принаймні до ізоніазіду (7,6% проти 4,6%, p<0,001). Аналогічним чином, у Лондоні була більша вірогідність наявності ізолятів з МЛС (1,7% проти 0,9%, p<0,0001).

ВІЛ-статус як фактор ризику

Національне спостережне дослідження у Великобританії {213} (N=25217)

В осіб, відомих як коінфіковані ВІЛ, була більша вірогідність стійкості принаймні до ізоніазіду (11,6% проти 5,5%) або МЛС (4,6% проти 1,1%), ніж у пацієнтів з невідомим або негативним ВІЛ-статусом (p<0,001 (стійкість до ізоніазіду); p=<0,001 (МЛС)).

Національне дослідження у США{221} (N=67340)

Для всіх препаратів стійкість була значно вищою (p<0,05) у ВІЛ-позитивних пацієнтів, ніж у ВІЛ-негативних, і значно вищою у ВІЛ-позитивних пацієнтів, ніж у пацієнтів з невідомим статусом, за винятком пацієнтів з ізолятами, стійкими до етамбутолу. У ВІЛ-позитивних пацієнтів був підвищений ризик стійкості принаймні до ізоніазіду (скориговане ВШ 1,6, ДІ 95%, 1,4-1,8).

Національне спостережне дослідження у Франції{222} (N=2998)

Підвищений ризик стійкості до будь-якого препарату (ВШ 1,7, ДІ 95%,1,2-2,4) асоціювався з ВІЛ-позитивним статусом, але щодо ТБ-МЛС зв’язку виявлено не було.

Національне спостережне дослідження у Нідерландах{223} (N=1836)

ВІЛ-позитивний статус частіше реєструвався у лікарсько-стійкій групі, ніж у лікарсько-чутливій групі (7,7% проти 4,9%), але ця різниця була незначною.

Дослідження у ПАР на базі однієї лікарні{220} (N=275)

Значного зв’язку між ВІЛ-статусом і лікарською стійкістю виявлено не було.

Погане дотримання режиму лікування як фактор ризику

Дослідження у Лестерширі (Великобританія){215} (N=104)

Погане дотримання режиму лікування (ВШ 4,8, ДІ 95%, 1,4-14,4, p=0,005) було значно пов’язано зі стійкістю принаймні до одного препарату першого ряду.

Інші фактори ризику

Дослідження у Великобританії на базі однієї лондонської лікарні {214} (N=121)

Двостороннє захворювання при відвіданні було пов’язано з лікарською стійкістю (ВШ 8,5, ДІ 95%, 2,1-35,0, p<0,005), але не з недавнім приїздом до Великобританії (для пацієнтів іноземного походження), алкоголізмом, психологічними розладами, безпритульністю, проживанням у притулках або поганим розумінням англійської мови (хоча для багатьох з цих факторів ризику виявлена кількість пацієнтів була дуже малою).

Дослідження у Лестерширі (Великобританія){215} (N=104)

Не було виявлено значного зв’язку між локалізацією ТБ, поїздками за кордоном або недавньою імміграцією та стійкістю принаймні до одного препарату першого ряду (хоча слід зазначити, що ці фактори ризику були тільки у малої кількості учасників).

Національне спостережне дослідження у Нідерландах{223} (N=1836)

Шукачі притулку, яким проводилася діагностика при прибутті до Нідерландів, продемонстрували підвищений ризик стійкості до будь-якого препарату: 4,8% усіх членів лікарсько-чутливої групи, 10,4% - лікарсько-стійкої групи (p<0,001). Що стосується локалізації захворювання й інших клінічних особливостей (діабету, злоякісних пухлин та вагітності) та ряду інших груп ризику (моряків, подорожуючих, нелегальних іммігрантів, бездомних, алкоголіків, наркоманів, в’язнів та медичних працівників), то відмінностей між цими групами виявлено не було.

9.1.4Від доказів до рекомендацій

ГРН відзначила, що доказова база зібрана з досліджень, проведених у різних регіонах світу. Найбільш значущі фактори ризику залежать від групи населення, в якій передається лікарсько-стійкий штам. Навіть ті фактори ризику, які визнані актуальними для Лондона, не слід екстраполювати на всю територію Англії та Уельсу.

Було відзначено, що одне з британських досліджень{215} є підгрупою більш масштабного дослідження, проведеного серед усього населення.{213}

Ці дані чітко показують, що існує ряд факторів ризику лікарської стійкості. Нижче вони наведені у порядку важливості щодо відносного ризику.

  1. Попереднє медикаментозне лікування від ТБ.

  2. Народження в іноземній країні, особливо у регіоні Африки на південь від Сахари й на індійському субконтиненті.

  3. ВІЛ-інфекція.

  4. Проживання в Лондоні.

  5. Вікова характеристика; найвищі рівні припадають на групу 25-44 роки.

  6. Чоловіча стать.

ГРН також визнала факторами ризику контакт із хворим на ТБ та невдачу лікування.

Досі не відомо, чи співпадають фактори ризику щодо ТБ-МЛС із факторами ризику щодо менших форм лікарської стійкості.

Виходячи з висновків, зроблених у розділі 5.3, для пацієнтів з факторами ризику рекомендуються молекулярні зонди на стійкість до рифампіцину.

Відсутність факторів ризику сама по собі не є достатньою для заперечення клінічної підозри на лікарсько-стійкий ТБ.

ГРН погодилася, що в усіх випадках ТБ-МЛС необхідно проводити інтенсивне відстеження контактів.

ГРН визнала небезпеки, пов’язані з невдачею медикаментозного лікування, і вирішила рекомендувати читачам установлювати цей факт якомога раніше.

9.1.5 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р69 Оцінку ризику лікарської стійкості слід проводити для кожного пацієнта з ТБ, виходячи з наведених нижче факторів ризику: С

  • попереднє медикаментозне лікування від ТБ, невдача лікування у минулому;

  • контакт із хворим на лікарсько-стійкий ТБ;

  • народження в іноземній країні, особливо у країнах із високим рівнем захворюваності, визначених НРА на її веб-сайті;12

  • ВІЛ-інфекція;

  • проживання в Лондоні;

  • вікова характеристика; найвищі рівні припадають на групу 25-44 роки;

  • чоловіча стать.

Р70 Протитуберкульозна служба має розглянути результати оцінки ризику лікарської стійкості, та, якщо ризик вважається значним, необхідно терміново провести молекулярні проби на стійкість до рифампіцину на матеріалі, позитивному за мазком, або на позитивних культурах, коли такі будуть отримані (див. розділ 5.2). D(GPP)

Р71 У пацієнтів з підвищеним ризиком лікарської стійкості слід ретельно контролювати реакцію на лікування. Якщо клінічного покращення немає або якщо культури залишаються позитивними через чотири місяці лікування («невдача лікування»), слід підозрювати лікарську стійкість і переглянути лікування з клінічним спеціалістом, який має досвід лікування ТБ-МЛС. D(GPP)

(Докладно про стандартний рекомендований режим лікування див. у розділі 6.1.)

12 Країни з захворюваністю понад 40 випадків на 100 тис. населення на рік, зазначені Агентством захисту здоров’я (зайдіть на сайт www.hpa.org.ukі здійсніть пошук за словами «WHO country data TB».

9.2Направлення

9.2.1 Клінічний вступ

На ТБ-МЛС припадає десь 0,8-0,9% підтверджених культурою випадків ТБ у Великобританії, переважно в Англії та Уельсі.{140} Як такі, у кількісному виразі вони становлять тільки 30-40 випадків на рік, але мають несумірну з цією кількістю значущість через:

  • тривалий інфекційний потенціал у легеневому захворюванні;

  • потребу в більш високих рівнях інфекційного контролю, з палатами від’ємного тиску та боковою вентиляцією, враховуючи цей ризик та потенційні негативні ефекти зараження мікроорганізмом;

  • набагато більшу вартість лікування – мінімум 50-70 тис. ф.ст. на 1 хворого;{211}

  • тривале лікування, яке часто потребує численних препаратів другого ряду з підвищеною токсичністю;

  • нижчі показники вилікування і виживання як ВІЛ-негативних, так і ВІЛ-позитивних пацієнтів;{226-230}

  • ризик для медичного персоналу та інших осіб, які контактують із хворим, у випадку їхнього зараження.

Оскільки лікування є складним, потребує багато часу та зусиль з боку як пацієнта, так і лікаря, то до цього часу, виходячи з настанов BTS щодо лікування,{68} практика полягає в тому, що лікування проводиться тільки:

  • лікарями, які мають значний досвід щодо лікарсько-стійкого ТБ;

  • у лікарнях з належними ізольованими приміщеннями (палатою від’ємного тиску);

  • у тісному зв’язку з НРА та регіональними центрами мікобактеріології НРА.

Клінічне ведення цих хворих у даній настанові не розглядається, тому що воно здійснюється у рідких випадках, є вузькоспеціалізованим і великою мірою індивідуальним, може потребувати застосування препаратів другого ряду, ретельного моніторингу, повномасштабного нагляду за лікуванням і хірургічних втручань. Тому задача цієї настанови – сприяти направленню пацієнтів до відповідного підрозділу.

9.2.2Методологічний вступ

Було виявлено ретроспективне когортне дослідження,{231} проведене у США, в якому вивчався досвід лікування пацієнтів із ТБ-МЛС, яких протягом принаймні певного періоду лікування вели у спеціалізованій туберкульозній лікарні. Це дослідження було виключено через обмеження у методології.

Не було знайдено досліджень достатньої якості щодо того, до кого (або куди) слід направляти пацієнтів з ТБ-МЛС для забезпечення найбільш сприятливих результатів лікування. Тому доказових тверджень у цьому розділі не наведено.

9.2.3 Від доказів до рекомендацій

ГРН знала, що у Великобританії щороку досі реєструється відносно небагато випадків ТБ-МЛС, але відзначила, що це – дуже важлива сфера боротьби з ТБ, яка створює унікальну проблему для лікування. На думку ГРН, невдача лікування (неконкордантність) є значним фактором ризику щодо лікарської стійкості.

Хворих на ТБ-МЛС не завжди лікують під наглядом спеціаліста з ТБ-МЛС. ГРН дійшла висновку, що доказів, які б обґрунтовували внесення змін до чинної практики направлення хворих на ТБ-МЛС згідно з правилами BTS.{6}

При організації направлення слід враховувати прийнятність пацієнта і механізми спільного догляду, тому в даному розділі наведені рекомендації для обговорення і консультування з колегами-спеціалістами.

9.2.4 РЕКОМЕНДАЦІЯ

Р72 Варіанти організації допомоги хворим з ТБ-МЛС слід обговорити з клініцистами, які спеціалізуються на цій темі. Слід дізнатися та взяти до уваги думку хворого, а також розглянути питання про спільний догляд. D(GPP)

9.3 Інфекційний контроль

9.3.1 Клінічний вступ

Пацієнти з ТБ-МЛС, підтвердженим позитивною мікроскопією мокротиння, не більш заразні, ніж аналогічні пацієнти з повністю чутливим ТБ, тобто вони не повинні заразити більшу частку осіб, які з ними контактують, тому що мікроорганізм не є більш вірулентним. Наслідки інфікування ТБ-МЛС і наступного розвитку захворювання, однак, набагато важкіші, ніж наслідки повністю чутливого ТБ, тому що ТБ-МЛС потребує тривалого лікування (часто більш токсичними препаратами другого ряду), а результати з точки зору летального підсумку та частки вилікуваних гірші. Через утрату найбільш ефективного бактерицидного препарату (ізоніазіду) і найбільш ефективного стерилізаційного препарату (рифампіцину) таким пацієнтам потрібно набагато більше часу, щоб стати незаразними, ніж у випадку, коли мікроорганізми повністю чутливі (див. розділ 6.5). У цих випадках немає швидкого зменшення кількості життєздатних мікроорганізмів у мокротинні, яке спостерігається у лікарсько-чутливих випадках, тому такі хворі мають набагато довший інфекційний потенціал після початку лікування.

Ураховуючи ці відмінності, пацієнтів із підозрою на ТБ-МЛС або встановленим ТБ-МЛС рекомендується ізолювати у палаті від’ємного тиску (як визначено нижче у рекомендаціях), а персоналу слід носити лицьові маски-фільтри, що відповідають стандартам Комітету з питань охорони здоров’я та безпеки,{104} під час контактів з пацієнтом у період, коли пацієнт вважається заразним.

Два великі нозокоміальні спалахи ТБ-МЛС у Великобританії виникли через неналежні процедури інфекційного контролю – або через проведення ризикованих процедур, таких як індукція мокротиння у комунальному закладі для пацієнтів з ВІЛ, або через ізолювання пацієнтів з активною формою захворювання у приміщенні, в якому тиск відносно основної палати був додатним, а не від’ємним.{232}

У 2005 році у Плані дій щодо ТБ Головного медичного спеціаліста{2} ця сфера була визначена як один з основних напрямків для вдосконалення, враховуючи цілі щодо припинення зростання рівня захворюваності й надання кращої допомоги хворим на туберкульоз: «Визначити належні засоби ізоляції та запобіжні заходи інфекційного контролю, що мають застосовуватися до пацієнтів з інфекційним або потенційно інфекційним ТБ чи з лікарсько-стійким ТБ, організувати доступ до цих засобів і заходів та забезпечити поінформованість персоналу про них». У рекомендаціях наведені настанови, потрібні NHS для досягнення цієї мети та попередження нозокоміальної інфекції.

9.3.2 Існуюча практика

У ході огляду існуючих служб була підрахована кількість приміщень від’ємного тиску у надавачів послуг і сукупна кількість цих приміщень та приміщень у підрозділах з охорони здоров’я. Як здається, існує позитивна залежність між кількістю приміщень від’ємного тиску та кількістю повідомлень (див. рис. 7).

Рис. 7. Залежність між кількістю палат від’ємного тиску та кількістю повідомлених випадків ТБ на 1 надавача послуг

Проте, як здається, мають місце помилки у звітності щодо кількості приміщень від’ємного тиску, які є набагато більшими, ніж очікувалося, незважаючи на прохання до респондентів перевірити дані. Ця суперечність надто велика для того, щоб її можна було пояснити тим, що приміщення спільно використовуються різними підрозділами з охорони здоров’я та враховані двічі, тому здається, що персонал плутає окремі ізолятори та приміщення від’ємного тиску. Враховуючи їхнє використання у випадках ТБ-МЛС і ризик для інших стаціонарних хворих (із судово-медичними наслідками), виглядає вкрай необхідним, щоб персонал, який працює з хворими на ТБ, знав існуючі нормативні стандарти{105} щодо цих приміщень, і щоб чітко вказувалося, які саме ізолятори відповідають цим стандартам.

9.3.3 Методологічний вступ

Був проведений пошук досліджень, в яких вивчалися заходи, спрямовані на пацієнтів з підозрою на інфекційний ТБ-МЛС, з метою запобігання передачі іншим пацієнтам або особам, які контактують з даними пацієнтами. (Заходи з запобігання передачі ТБ медичним працівникам розглядаються у главі 13.)

Були виявлені три ретроспективні когортні дослідження{233–235}; усі вони проводилися у лікарнях США після спалахів ТБ-МЛС у палатах, де лежали ВІЛ-позитивні пацієнти або хворі на СНІД. Після спалахів усі лікарні запровадили ряд заходів інфекційного контролю.

Є ряд методологічних зауважень щодо всіх трьох досліджень. Перш за все, оскільки багатоаспектні програми інфекційного контролю впроваджувалися протягом певного часу, важко оцінити, який внесок у результати зробив кожний окремий захід інфекційного контролю. По-друге, реалізація заходів контролю була пов’язана зі зменшенням кількості пацієнтів; ефективність цих заходів у присутності високої концентрації заразних хворих на ТБ-МЛС протягом тривалого часу оцінити неможливо. Нарешті, кожне дослідження охоплювало тільки невелику кількість хворих на ТБ-МЛС в одній лікарні та повністю залежало від точності медичних карт і лабораторних аналізів пацієнтів.

9.3.4 Доказові твердження

Хоча до та після впровадження заходів інфекційного контролю (які відповідали рекомендаціям Центрів контролю та профілактики захворювань) кількість хворих на СНІД, яка контактувала в одній палаті з хворими на ТБ-МЛС, була приблизно однаковою, захворюваність на ТБ-МЛС була значно нижчою у період після впровадження заходів (8,8% проти 2,6%, p=0,01).{234} (2+)

Частка пацієнтів з ТБ-МЛС зменшилася у періоді, коли були впроваджені заходи інфекційного контролю, порівняно з попереднім періодом (14% пацієнтів порівняно з 32%; ВР 0,5, ДІ 95%, 0,2-0,9, p=0,02). Пацієнти, яким був поставлений діагноз в інтервенційний період, з меншою вірогідністю, ніж пацієнти, яким був поставлений діагноз у доінтервенційний період, мали виявлений нозокоміальний контакт із іншим пацієнтом під час попередньої госпіталізації (10% пацієнтів порівняно з 67%; ВР 0,2, p=0,003).{233} (2+)

Контакт з заразним хворим на ТБ-МЛС у ВІЛ-палаті до впровадження посилених заходів інфекційного контролю був зафіксований у 80% хворих на ТБ-МЛС, а після впровадження – у 45%. Після впровадження заходів контролю неможливо було відстежити епізоди ТБ-МЛС, спричинені контактом з заразними хворими на ТБ-МЛС у ВІЛ-палаті.{235} (2+)

9.3.5 Від доказів до рекомендацій

Доказова база щодо заходів інфекційного контролю для пацієнтів з ТБ, позитивним за мазком, з підозрою на МЛС обмежена. Це стосується як ВІЛ-негативних, так і ВІЛ-позитивних пацієнтів. Один із недоліків проаналізованих досліджень полягав у тому, що у них часто впроваджувалося одночасно декілька заходів, тому ефект окремого заходу визначити було неможливо. По-друге, заходи порівнювалися у ситуації до та після спалаху, коли після спалаху, можливо, краще застосовувалися вже існуючі заходи інфекційного контролю, а не тільки впроваджувалися нові заходи.

Хоча ТБ-МЛС є не більш заразним, ніж повністю лікарсько-чутливий ТБ, наслідки набуття ТБ-МЛС набагато важкіші через більшу складність і вартість його лікування, тривалішу інфективність та ризик набагато поганішого результату. У хворих з ослабленим імунітетом (особливо ВІЛ-інфіковані) вірогідність набуття туберкульозної інфекції та розвитку клінічного захворювання набагато вище.

У рекомендаціях наголошується на важливій ролі засобів від’ємного тиску у наданні допомоги хворим на ТБ-МЛС, виходячи з продовження практики, яку раніше рекомендувало BTS.{6}

9.3.6 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р73 Пацієнти з підозрою на інфекційний ТБ-МЛС або відомим інфекційним ТБ-МЛС, які госпіталізуються, повинні розміщатися у палаті від’ємного тиску. Якщо в даній лікарні такого приміщення немає, пацієнта слід перевести до лікарні, де є таке приміщення і клініцист, який має досвід ведення складних лікарсько-стійких випадків. Догляд слід забезпечувати у палаті від’ємного тиску доти, доки не буде встановлено, що пацієнт незаразний або не має лікарської стійкості, а в ідеальному випадку – доки не буде отримано негативний результат культурального дослідження. D(GPP)

Р74 Персонал і відвідувачі повинні носити лицьові маски-фільтри13 під час контактів з пацієнтом з підозрою на ТБ-МЛС або відомим ТБ-МЛС, поки пацієнт вважається заразним. D(GPP)

Р75 Перш ніж приймати рішення щодо виписки пацієнта з підозрою на ТБ-МЛС або відомим ТБ-МЛС із лікарні, слід узгодити з пацієнтом і доглядачами процедури контролю та проведення всієї протитуберкульозної терапії. D(GPP)

Р76 Рішення щодо виписки пацієнта з підозрою на ТБ-МЛС або відомим ТБ-МЛС із лікарні слід обговорити з бригадою інфекційного контролю, місцевим мікробіологом, місцевою протитуберкульозною службою та консультантом з питань боротьби з заразними захворюваннями. D(GPP)

13Європейського стандарту EN149:2001; маски повинні відповідати нормам, установленим у документі ‘Respiratory protective equipment at work: a practical guide HSG53’, опублікованому Комітетом з питань охорони здоров’я та безпеки (2005). Документ розміщений на веб-сайті www.hse.gov.uk

Р77 Палати від’ємного тиску, використовувані для інфекційного контролю щодо ТБ-МЛС, повинні відповідати нормам Міжвідомчої робочої групи з питань туберкульозу{386} та чітко вказані персоналу, наприклад, за допомогою стандартної таблички. Таке позначення слід постійно оновлювати. D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно про відстеження контактів пацієнтів стаціонару див. у розділі 12.7. Див. також алгоритм у розділі 6.2.

9.4 Лікування ТБ без множинної лікарської стійкості

9.4.1Клінічний вступ

Основна увага у цій настанові спрямована на доказову базу щодо ТБ-МЛС на основі систематичного пошуку в літературі та критичної оцінки, але для повноти викладення у даному підрозділі висвітлені інші форми лікарської стійкості. Вивчивши доказову базу щодо ТБ-МЛС, ГРН дійшла висновку, що настанова повинна відображати настанову, видану BTS у 1998 році.{68} Лікування пацієнтів з лікарсько-стійким туберкульозом проводять тільки лікарі-спеціалісти з відповідним досвідом ведення таких випадків.

Окрема стійкість до стрептоміцину

На рекомендований стандартний режим лікування повністю чутливого ТБ (див. глави 6 і 7) не впливає.

Окрема стійкість до ізоніазіду

Якщо про цю стійкість відомо до початку лікування, то режим, який складається з двохмісячного курсу рифампіцину, піразинаміду, етамбутолу та стрептоміцину з наступним семимісячним курсом рифампіцину та етамбутолу, дає добрі результати за умови проведення ДОТ.

Якщо стійкість виявлена після початку лікування, то прийом ізоніазіду можна припинити. Етамбутол, піразинамід і рифампіцин слід давати протягом двох місяців, а потім протягом 10 місяців – етамбутол і рифампіцин.

Окрема стійкість до піразинаміду

Стійкість до піразинаміду зазвичай обумовлена інфікуванням M. bovis. Етамбутол, ізоніазід і рифампіцин слід давати протягом двох місяців, а потім ще сім місяців – ізоніазід та рифампіцин.

Окрему стійкість до піразинаміду при інфікуванні M. tuberculosisслід лікувати за таким самим режимом.

Окрема стійкість до етамбутолу

Окрема стійкість до етамбутолу зустрічається нечасто. Слід два місяці давати ізоніазід, піразинамід та рифампіцин, а потім ще чотири місяці – ізоніазід та рифампіцин.

Окрема стійкість до рифампіцину

Якщо стійкість до рифампіцину виявлена за допомогою генетичного зонду або шляхом визначення лікарської чутливості, то пацієнта слід ізолювати (див. рис. 10) і лікувати як хворого на ТБ-МЛС до появи повної лікарської чутливості до препаратів першого ряду. Окрема стійкість до рифампіцину зустрічається дуже рідко, але все ж трапляється й вимагає змінення та продовження лікування на строк до 18 місяців: два місяці – етамбутол, ізоніазід та піразинамід, потім 16 місяців – ізоніазід та етамбутол. Проте, приблизно у 90% випадків стійкість до рифампіцин не є окремою і є генетичним маркером ТБ-МЛС.

Комбінована стійкість до стрептоміцину та ізоніазіду

Найбільш поширена подвійна стійкість. Її слід лікувати так, як окрему стійкість до ізоніазіду, виявлену під час лікування (див. вище).

Інші комбінації ТБ без МЛС

Зустрічаються рідко. Лікування індивідуальне, залежно від комбінації, і найкраще за все визначається після обговорення з дуже досвідченим клініцистом і мікобактеріальними референс-підрозділами HPA.

9.4.2 РЕКОМЕНДАЦІЯ

Р78 Пацієнтів з іншим лікарсько-стійким ТБ, ніж ТБ-МЛС, слід лікувати під наглядом лікаря-спеціаліста з належним досвідом ведення таких випадків. Оптимальний режим медикаментозного лікування наведений у табл. 31.

Табл. 31. Рекомендовані режими медикаментозного лікування лікарсько-стійкого ТБ без МЛС

Препарат, до якого виявлена стійкість

Початкова фаза

Фаза продовження

S

2RHZE

4RH

H, відома до лікування

2RZSE

7RE

H, відома після початку лікування

2RZE

10RE

Z

2RHE

7RH

E

2RHZ

4RH

R (тільки якщо підтверджена окрема стійкість)

2HZE

16HE

S+H

2RZE

10RE

Інші

Індивідуально

Система скорочених позначень препаратів наведена у Додатку D

10Ведення латентного туберкульозу

10.1 Режими лікування латентної туберкульозної інфекції

10.1.1Клінічний вступ

Латентний туберкульоз визначений у цій настанові як зараження мікобактеріями комплексу M. tuberculosis, коли бактерії живі, але на даний момент не спричиняють активного захворювання. У людей з латентним ТБ. У людей з латентним ТБ ідея щодо лікування тих, хто визнаний інфікованим за допомогою проби Манту або ГІТ, полягає у знищенні залишкових сплячих бацил з метою зменшення або попередження наступної реактивації туберкульозу. Цю роль уже принаймні 35 років виконує монотерапія ізоніазідом, і зібрані значні дані щодо його ефективності у режимах лікування тривалістю від 6 до 12 місяців.

У 2005 році у Плані дій щодо ТБ Головного медичного спеціаліста{2} була поставлена мета: дати рекомендації «щодо ведення пацієнтів, які потребують превентивної хіміопрофілактики згідно з національними настановами (наразі це настанови Британського торакального товариства)». У даній настанові слід навести такі рекомендації та оновлений огляд доказової бази у цій галузі для клініцистів Англії та Уельсу.

10.1.2 Існуюча практика

Огляд існуючих служб показав, що кількість пацієнтів, які проходять лікування від латентної туберкульозної інфекції, не пов’язана ані з кількістю контактів, ані з кількістю новоприбулих осіб, які пройшли скринінг. Ці дані були укрупнені по територіях підрозділів з охорони здоров’я, щоб урахувати різні функції, що їх виконують різні надавачі послуг. Як здається, різна практика відстеження контактів і скринінгу новоприбулих дає різні результати щодо виявлення або лікування латентного ТБ.

Рис. 8. Кореляція між кількістю осіб, які пройшли скринінг, і кількістю осіб, які проходять лікування від латентної ТБ інфекції (хіміопрофілактику)

10.1.3 Методологічний вступ

У детальному огляді за Кокранівською базою даних{236} розглядалися рандомізовані дослідження щодо лікування ізоніазідом протягом мінімум 6 місяців, плацебо-контрольовані мінімум з дворічним наступним спостереженням, але пацієнти з відомою ВІЛ-інфекцією виключалися. Цей огляд (11 досліджень, усього 73375 пацієнтів) показав, що тривалість лікування ізоніазідом більше шести місяців не дає додаткових переваг порівняно з лікуванням протягом шести місяців (ВР 0,44, ДІ 95%, 0,27-0,73 при 6 місяцях; 0,38, ДІ 95%, 0,28-0,50 при 12 місяцях). Токсичність ізоніазіду становила 0,26% випадків при шестимісячному лікуванні та 0,52% - при 12-місячному. Розгляд режимів лікування латентної туберкульозної інфекції у даній настанові був обмежений режимами тривалістю 6 місяців і менше.

У двох РКД серед дорослих з латентним ТБ порівнювалися режимі профілактичного медикаментозного лікування тривалістю 6 місяців з режимами меншої тривалості у запобіганні розвиткові активного ТБ. В одному дослідженні{237} порівнювалося лікування рифампіцином протягом 3 місяців, лікування ізоніазідом і рифампіцином протягом 3 місяців, лікування ізоніазідом протягом 6 місяців і плацебо у китайців-чоловіків із силікозом, у яких проба Манту давала затвердіння діаметром 10 мм або більше. В іншому дослідженні{238} порівнювалося трьохмісячне або шестимісячне лікування ізоніазідом та курс плацебо у туберкулін-позитивних учасників з фіброзами у семи європейських країнах.

Ще у декількох дослідженнях порівнювалися шестимісячні режими профілактичного лікування ізоніазідом з двохмісячним лікуванням піразинамідом і рифампіном.{239– 241} Проте, ці дослідження були виключені, тому що повідомленими результатами були несприятливі явища та показники завершення лікування, а не кількість випадків активного ТБ, який розвився в процесі наступного спостереження.

Було виявлено два дослідження серед дітей. В одному РКД порівнювалися групи туберкулін-позитивних дітей віком 5-15 років в Індії, які або не проходили профілактику, або отримували ізоніазід протягом 3 місяців, рифампіцин та ізоніазід протягом 1 місяця, рифампіцин та ізоніазід протягом трьох місяців або ізоніазід, рифампіцин і піразинамід протягом 1 місяця.{242} Це дослідження, однак, було виключено через методологічні обмеження. Єдиним іншим дослідженням, проведеним серед дітей, було спостережне дослідження, в якому описувалося використання режимів лікування ізоніазідом і рифампіцином різної тривалості протягом 15-річного періоду в одному з медичних округів Великобританії та розглядалися показники повідомлень про активний ТБ за цей період.{243}

У трьох систематичних оглядах розглядалася профілактика ТБ у людей з ВІЛ-інфекцією.{244–246} Останнім за часом серед цих оглядів був огляд за Кокранівською базою даних,{246} в якому розглядалося профілактичне лікування ТБ у порівнянні з курсом плацебо, а також дослідження, в яких порівнювалися різні режими профілактичного лікування (тобто без порівняння з плацебо). Огляд включав 11 досліджень із 8130 учасниками. Цей огляд замінив попередній огляд за Кокранівською базою даних.{247} Автори попереднього огляду додатково опублікували систематичний огляд профілактичного лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, який включав тільки дослідження, в яких порівнювалося профілактичне лікування і плацебо.{245} Це дослідження було виключено, тому що чотири випробування, включені до нього, а також ще сім випробувань включені в оновлений огляд за Кокранівською базою даних {246} і ще в один систематичний огляд, опублікований у 1999 році.{244} Другий з цих оглядів{244} профілактичного лікування ізоніазідом порівняно з плацебо також був виключений, щоб уникнути подвійного врахування випробувань, тому що всі дослідження, включені до нього (за винятком двох, щодо яких були опубліковані тільки анотації), присутні в огляді за Кокранівською базою даних.{246}

Визначення випадку ТБ, використане в різних дослідженнях, варіюється, як і частка випадків з перевіркою за культурою.

10.1.4Доказові твердження

Ефективність

В одному з європейських досліджень{238}, проведених серед туберкулін-позитивних учасників з фіброзами у семи країнах Європи, ризик активного ТБ був зменшений на 21% після 12 тижнів прийому ізоніазіду і на 65% - після 24 тижнів порівняно з плацебо. Різниця між 12-тижневим режимом і плацебо не була статистично значущою, на відміну від різниці між 12-тижневим і 24-тижневим режимами (p<0,05). (1++)

У дослідженні, проведеному в Гонконгу{237} серед китайців-чоловіків з силікозом, сукупна відсоткова частка пацієнтів з активним ТБ легень за п’ять років була порівняна з часткою пацієнтів, які проходили профілактичне лікування без перерв. Ця відсоткова частка була більшою у серії плацебо, ніж загалом у трьох групах лікування латентної туберкульозної інфекції (p<0,01), але доказів значних відмінностей між трьома режимами лікування латентного ТБ не було (плацебо - 27%, ізоніазід та рифампіцин протягом 3 місяців - 16%, ізоніазід протягом 6 місяців – 14%, рифампін протягом 3 місяців – 10%). Після включення пацієнтів з позалегеневим ТБ і пацієнтів, режим лікування яких був перерваний, розрахункові показники через п’ять років становили: у серії плацебо - 27%, загалом у трьох групах лікування латентного ТБ – 17% (p<0,05). (1+)

Завершення лікування

У європейському дослідженні{238} груп, які проходили лікування протягом 12 тижнів, 87% завершили лікування ізоніазідом, а 91% завершили лікування плацебо. Для груп, які лікувалися протягом 24 тижнів, ці показники становили відповідно 78% і 82%. (1++)

У гонконгському дослідженні{237} 86% учасників із групи, яка три місяці лікувалася рифампіном, 76% - із групи, яка три місяці лікувалася ізоніазідом і рифампіном, 74% - із групи, яка шість місяців лікувалася ізоніазідом, і 84% із групи плацебо завершили призначений режим лікування без відомих фактів переривання. (1+)

Несприятливі явища

У європейському дослідженні{238} надлишковий ризик гепатиту на 1000 осіб, які лікувалися ізоніазідом, порівняно з плацебо становив 2,5 у перші 12 тижнів і 1,1 у 23-24 тижні. Кількість випадків гепатиту, яких можна було уникнути шляхом скорочення тривалості лікування ізоніазідом з 24 до 12 тижнів становила б 1,1 на 1000 чол. (1++)

У гонконгському дослідженні{237} частота несприятливих явищ була схожою в усіх чотирьох групах у перші 12 тижнів. За цей період гепатотоксичність була виявлена у восьми (1%) пацієнтів (3 у групі, що лікувалася ізоніазідом і рифампіцином 3 місяці, 3 – у групі, що лікувалася ізоніазідом 6 місяців, 2 – у групі плацебо). Тільки у 4% пацієнтів режим лікування був припинений через реакції. Концентрації аланін-амінотрансферази у сироватці крові були вище при трьохмісячному лікуванні ізоніазідом та рифампіном і шестимісячному лікуванні ізоніазідом, ніж при трьохмісячному лікуванні рифампіном (p<0,001), але між трьохмісячним лікуванням рифампіном і плацебо значної різниці не було. (1+)

Діти

У дослідженні, проведеному в одному медичному окрузі Великобританії{243} серед дітей, які проходили лікування від латентного ТБ, жодна дитина, в якої був виявлений ТБ за період 1987-1996 рр. (коли були введені коротші чотирьохмісячні та трьохмісячні режими), до цього не проходила лікування від латентного ТБ. Крім того, жодна дитина, яка проходила лікування від латентного ТБ, не потребувала припинення свого трьох- або чотирьохмісячного режиму лікування ізоніазідом і рифампіцином через можливі побічні ефекти протягом дев’ятирічного періоду з впровадження цих режимів. (3)

Особи з ВІЛ: розвиток активного ТБ

Систематичний огляд за Кокранівською базою даних{246} показав, що профілактичне лікування (будь-яким протитуберкульозним препаратом) порівняно з плацебо дає нижчу захворюваність на активний ТБ (ВР 0,64, ДІ 95%CI, 0,51-0,81). Усі медикаментозні режими, незалежно від типу, частоти або тривалості лікування, знижували рівень захворюваності на активний ТБ порівняно з плацебо, а різниці між активними режимами з точки зору результативності знайдено не було. (1++)

Огляд{246} показав, що в осіб, які мали позитивний туберкуліновий шкірний тест, профілактичне лікування знизило ризик активного ТБ на 62% (ВР 0,38, ДІ 95%, 0,25-0,57). Хоча в осіб з негативним ТШТ була виявлена аналогічна тенденція, ці результати не були статистично значущими. (1++)

Особи з ВІЛ: загальна смертність

Огляд{246} не виявив доказів того, що профілактичне лікування знижує загальну смертність порівняно з плацебо. (1++)

Особи з ВІЛ: частота небажаних лікарських реакцій

Порівняно з плацебо профілактичне лікування призвело до більшої кількості несприятливих явищ, результатом яких стало припинення лікування (ВР 2,49, ДІ 95%, 1,64-3,77). Вірогідність припинення лікування через несприятливі явища була вище при комбінованій терапії, ніж при ізоніазідній монотерапії, порівняно з плацебо (наприклад, для ізоніазіду порівняно з плацебо: ВР 1,66, ДІ 95%, 1,09-2,51; для ізоніазіду та рифампіцину порівняно з плацебо: ВР 16,72, ДІ 95% 3,29-84,9).{246} (1++)

10.1.5 Від доказів до рекомендацій

Європейське дослідження{238} виявило, що шестимісячний курс ізоніазіду ефективніший, ніж трьохмісячний, тоді як у гонконгському дослідженні{237} не було виявлено різниці між трьохмісячним курсом ізоніазіду з рифампіном (3RH) та шестимісячним курсом ізоніазіду (6Н) для пацієнтів, які не були ВІЛ-позитивні. Таким чином, можна застосувати або 6H, або 3RH could be used.

Гонконгське дослідження також продемонструвало відсутність різниці між цими двома режимами та трьохмісячним курсом рифампіцину. У Великобританії продемонстрована ефективність шестимісячного курсу рифампіцину, й ГРН рекомендувала шестимісячний курс, щоб уникнути будь-якого ризику розвитку штамів, стійких до рифампіцину.

У 2000 р. для лікування латентної туберкульозної інфекції у США був рекомендований двохмісячний курс рифампіцину та піразинаміду (2RZ).{248} У Великобританії цей режим не був рекомендований до використання, хоча вважалося, що за ефективністю він еквівалентний трьохмісячному курсу рифампіцину та ізоніазіду (3RH), тому що, за прогнозами, його токсичність набагато вище.{68} Набутий згодом досвід клінічної практики у США підтвердив значну гепатотоксичність, аж до летального підсумку, у клінічній практиці,{249–251} через що у 2003 році Американське торакальне товариство та Центри контролю та профілактики захворювань рекомендували, щоб цей режим лікування не використовувався у плановому порядку для лікування латентного ТБ.{250}

Доказової бази високого рівня щодо дітей, у т.ч. новонароджених, виявлено не було, тому рекомендації основані на клінічному досвіді. Наведені нижче рекомендації відображають досягнутий у групі консенсус.

Огляд за Кокранівською базою даних{246} щодо ВІЛ-позитивних пацієнтів показав, що у туберкулін-позитивних пацієнтів профілактична терапія знижувала ризик активного ТБ. Схожа, але не значуща тенденція була виявлена в осіб із негативною пробою Манту. Вірогідність припинення лікування через несприятливі явища виявилася більш високою при комбінованій терапії, ніж при ізоніазідній монотерапії, тому саме другий з цих варіантів був рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Пацієнтів слід відбирати для лікування від латентної туберкульозної інфекції за факторами ризику, наведеними у розділі 10.1. Ризик гепатотоксичності через ці препарати зростає з віком. Хоча доказової бази для того, щоб рекомендувати певну вікову межу, немає, у Великобританії поширена практика, за якою не рекомендується лікувати латентну туберкульозну інфекцію в осіб старше 35 років за відсутності інших підстав, тому що ризик може почати переважати потенційну користь.

Усі рекомендації визначають пацієнтів на основі двоетапного процесу тестування на латентний ТБ, що рекомендований у розділі 5.1. Очевидні винятки матимуть місце, коли, наприклад, пацієнт має ослаблений імунітет, а проба Манту не достовірна, тому знадобиться клінічна оцінка.

У рекомендаціях зазначено, що лікування латентної туберкульозної інфекції за режимами 3RH або 6H буде неефективним для осіб, які контактують з хворими на ТБ-МЛС. У цих та інших випадках, де лікування латентного ТБ не рекомендується, необхідна інформація за принципом «поінформуй та порадь». Крім того, для осіб, які контактують з хворим на ТБ-МЛС, рекомендується наступне спостереження.

10.1.6 РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р79 Лікування латентної туберкульозної інфекції слід розглядати для пацієнтів наступних груп, якщо активний ТБ виключений рентгенографією грудної клітки та оглядом: D(GPP)

• особи, виявлені шляхом скринінгу, які:

  • мають вік 35 років або менше (через зростання ризику гепатотоксичності з віком14)

  • мають будь-який вік і є ВІЛ-позитивними;

  • мають будь-який вік і є медичними працівниками та:

  • або мають позитивну пробу Манту (6 мм і більше) та раніше не проходили вакцинацію БЦЖ,

14 Для осіб віком 36 років і старше перед тим, як пропонувати лікування, слід розглянути його ризики та корисність.

- або мають різко позитивну пробу Манту (15 мм і більше), позитивний результат гамма-інтерферон-тесту та раніше не проходили вакцинацію БЦЖ;

діти віком 1-15 років, виявлені шляхом позапланового обстеження, які:

  • мають різко позитивну пробу Манту (15 мм і більше); та

  • мають позитивний результат гамма-інтерферон-тесту (якщо цей тест проводився) та

  • раніше не проходили вакцинацію БЦЖ;

• особи з явними туберкульозними рубцями на рентгенограмі грудної клітки, у яких в анамнезі немає належного лікування.

Р80 У ВІЛ-позитивних осіб, які знаходяться у близькому контакті15 з хворими на ТБ органів дихання з позитивним мазком мокротиння, слід виключити активну форму захворювання, а потім провести лікування від латентної туберкульозної інфекції (див. Р10-13).

Р81 Лікування латентної туберкульозної інфекції не слід починати в осіб, які близько контактують з хворими на ТБ-МЛС з позитивним мазком мокротиння та які мають різко позитивну пробу Манту (15 мм і більше), тому що жоден режим лікування не має доведеної корисності, а захворювання розів’ється лише у малої частки інфікованих. Слід проводити довгостроковий моніторинг на активну форму захворювання. D(GPP)

Р82 Пацієнтам, які погодилися пройти лікування від латентної туберкульозної інфекції, слід призначити один з наступних режимів: С

  • особам віком 16-35 років без відомої ВІЛ-позитивності – шестимісячний курс ізоніазіду (6Н) або трьохмісячний курс рифампіцину та ізоніазіду (3RH); A

  • особам старше 35 років, яким рекомендовано лікування від латентної туберкульозної інфекції (див. Р62) і які не мають відомої ВІЛ-позитивності, - шестимісячний курс ізоніазіду (6Н) або трьохмісячний курс рифампіцину та ізоніазіду (3RH); D(GPP)

  • особам будь-якого віку з ВІЛ-інфекцією – шестимісячний курс ізоніазіду (6Н); А

  • особам віком 35 років і менше, які контактують з хворими на ТБ, стійкий до ізоніазіду, - шестимісячний курс рифампіцину. D(GPP)

15 Це, наприклад, друг або подруга та особи, які часто приходять до пацієнта додому, а також члени сім’ї.

Особам, які відповідають критеріям лікування латентної туберкульозної інфекції, але відмовляються проходити це лікування, слід надати інформацію за принципом «поінформуй та порадь» щодо ТБ та провести рентгенографію грудної клітки через 3 та 12 місяців. D(GPP)

Р83 Новонароджених, які знаходяться у близькому контакті з хворими на ТБ з позитивним мазком мокротиння, котрі не пройшли принаймні двотижневе лікування протитуберкульозними препаратами, слід лікувати наступним чином. D(GPP)

  • Провести трьохмісячний курс ізоніазіду (згідно з чинним «Британським національним формуляром для дітей»), а після нього зробити пробу Манту.

  • Якщо проба Манту позитивна (6 мм і більше), слід обстежити дитину на активний ТБ (див. розділ 5.2). Якщо оцінка негативна, слід продовжити лікування ізоніазідом ще протягом трьох місяців.

  • Якщо проба Манту негативна (менше 6 мм), її слід повторити разом з гамма-інтерферон-тестом. Якщо обидва тести негативні, слід припинити лікування ізоніазідом і зробити щеплення БЦЖ (див. главу 11).

Р84 Дітей віком більше 4 тижнів, але менше 2 років, яким не зроблено щеплення БЦЖ і які знаходяться у близькому контакті з хворим на ТБ з позитивним мазком мокротиння, слід лікувати наступним чином. D(GPP)

  • Розпочати лікування ізоніазідом (згідно з чинним «Британським національним формуляром для дітей») та зробити пробу Манту.

  • Якщо проба Манту позитивна (6 мм і більше), слід обстежити дитину на активний ТБ (див. розділ 5.2). Якщо активний ТБ виключений, слід провести повне лікування від латентної туберкульозної інфекції (див. Р86).

  • Якщо проба Манту негативна (менше 6 мм), лікування ізоніазідом слід продовжити протягом шести тижнів, після чого повторити пробу Манту разом з гамма-інтерферон-тестом.

  • Якщо повторні тести негативні, можна припинити лікування ізоніазідом і зробити щеплення БЦЖ (див. главу 11).

  • Якщо будь-який з повторних тестів позитивний (6 мм і більше), дитину слід обстежити на активний ТБ (див. розділ 5.2) і розглянути питання про лікування від латентного ТБ. Відстеження контактів дітей менше 2 років, якщо індекс-випадок має позитивний мазок мокротиння, підсумовано у формі алгоритму (див. розділ 12.2).

Р85 Дітей, щеплених БЦЖ, віком більше 4 тижнів, але менше 2 років, які знаходяться у тісному контакті з хворими на ТБ органів дихання з позитивним мазком мокротиння, слід лікувати наступним чином. D(GPP)

  • Слід зробити пробу Манту. Якщо вона позитивна (15 мм і більше), слід обстежити дитину на активний ТБ (див. розділ 5.2). Якщо активний ТБ виключений, слід провести лікування від латентної туберкульозної інфекції (див. Р86).

Якщо результат проби – такий, що має бути у дитини, щепленої БЦЖ (менше 15 мм), її слід повторити через шість тижнів разом з гамма-інтерферон-тестом.

  • Якщо повторна проба Манту також менше 15 мм, а гамма-інтерферон-тест також позитивний, подальші дії не потрібні.

  • Якщо повторна проба Манту дає більш позитивний результат (15 мм і більше та збільшення порівняно з попередньою на пробою на 5 і більше мм) або якщо гамма-інтерферон-тест позитивний, слід обстежити дитину на активний ТБ (див. розділ 5.2). Якщо активний ТБ виключений, слід провести лікування від латентної туберкульозної інфекції.

Р86 Для дітей, які потребують лікування від латентної туберкульозної інфекції, слід спланувати й розпочати лікування трьохмісячним курсом рифампіцину та ізоніазіду (3RH) або шестимісячним курсом ізоніазіду (6Н), якщо тільки дитина не є ВІЛ-позитивною; в останньому випадку слід провести курс 6Н (див. Р82). D(GPP)

Р87 Медичним працівникам слід знати, що певні групи людей з латентним ТБ піддаються підвищеному ризику розвитку активного ТБ, зокрема особи, які: D(GPP)

  • є ВІЛ-позитивними;

  • є споживачами ін’єкційних наркотиків;

  • перенесли трансплантацію суцільного органу;

  • мають злоякісне гематологічне захворювання;

  • перенесли еюноілеальний анастомоз;

  • мають хронічну ниркову недостатність або проходять гемодіаліз;

  • перенесли гастректомію;

  • проходять лікування від фактору некрозу пухлин альфа (ФНП-альфа);

  • мають силікоз.

Пацієнтів з цих груп слід поінформувати про ризики та симптоми ТБ на основі індивідуальної оцінки ризиків, зазвичай стандартним листом типу, який називають інформацією за принципом «поінформуй та порадь».

Перехресні посилання:

Докладно про виключення активного ТБ див. у розділі 5.2.

Докладно про ДОТ див. у розділі 8.2.

Докладно про методи покращення дотримання режиму лікування див. у розділі 8.3.

Докладно про активне виявлення захворювання див. у главі 12.

Приклади інформації за принципом «поінформуй та порадь» наведені у Додатку Н.

10.2 Фактори ризику щодо туберкульозної інфекції: відбір пацієнтів для лікування латентної туберкульозної інфекції

10.2.1 Клінічний вступ

Ризик розвитку клінічного ТБ залежить як від ризику інфікування, так і від ризику того, щоб після набуття інфекції вона перейде у захворювання. У даному розділі розглядається другий з цих ризиків.

Іншими факторами є вік, у якому має місце первинне інфікування, та час після первинного інфікування. Інфікування на ранніх етапах життя, особливо до п’яти років, може бути пов’язана з підвищеними ризиками розвитку та поширення захворювання. Найбільша вірогідність переходу до захворювання існує у перші два роки після інфікування; половина всіх випадків захворювання має місце у п’ятирічний період після первинного інфікування.{252} Разом з цим, для всіх людей зі «сплячими» мікроорганізмами ризик переходу до захворювання зберігається протягом усього життя. Ці люди становлять меншість інфікованих пацієнтів. Міжнародні дані показують,{253} що приблизно 32% населення світу (1,9 млрд. чол.), за оцінками, інфіковано, я