Главная > Книга


6. Популяционная генетика 359

ского обслуживания новорожденных привели к снижению перинатальной смертности в большинстве развитых стран до 1-3% и менее. Эта частота составляет менее 10% перинатальной смертности, наблюдавшейся в 1900*г.; она намного ниже, чем в выборках сельского населения Франции, описанных в табл. 6.19. Можно возразить, что многие дети несут мутации, которые в более примитивных условиях были бы летальными. Однако после критического перинатального периода такие дети, вероятно, не страдают никакими нарушениями.

Один довольно хорошо изученный пример - пилорический стеноз, который чаще встречается у мальчиков. Риск заболевания составляет приблизительно 2-6% для родственников первой степени пробандов мужского пола и 10-20% для родственников первой степени пробандов женского пола. Все данные указывают на полигенное наследование этой болезни в сочетании с пороговым эффектом (разд. 3.6.2). Следовательно, с увеличением кровного родства родителей ожидается некоторое повышение риска заболевания. У больных пилорическим стенозом гипертрофирована пилорическая мышца, что препятствует выводу содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку. В прежнее время больные часто умирали в младенчестве. В настоящее время путем хирургического вмешательства нормальное опорожнение желудка восстанавливается. Операция проста, устраняет все неблагоприятные симптомы, после нее дети нормально развиваются. Есть данные, свидетельствующие о том, что у людей, страдавших этой болезнью, хорошо развита мускулатура и они добиваются выдающихся успехов в спорте 1.

Если эффекты других летальных эквивалентов, приводящих к ранней гибели, в чем-то сходны с этим примером, возникает вопрос: стоит ли обращать на них внимание? Давайте благополучно сосуществовать с нашими летальными эквивалентами. Однако другие причины ранней смертности не столь незначительны. Например, в исследовании, проведенном в Японии, получены некоторые данные, указывающие на то, что одна из причин повышенной смертности детей от кровнородственных браков, заключается в усилении чувствительности к инфекционным заболеваниям [198]. Причины мертворождений и неонатальной и детской смертности подробно изложены в учебниках по акушерству и педиатрии. Они могут быть генетическими; природа многих причин в настоящее время еще не известна. Несомненно, что будущие исследования в области медицинской генетики помогут распознать генетический характер некоторых из них. К сожалению, пока широкомасштабное изучение кровнородственных браков внесло небольшой вклад в идентификацию генетических причин неонатальной смертности.

6.3.2.4. Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид

В последнее время используются более прямые подходы к оценке среднего числа рецессивных генов на индивид. Эти исследования ограничиваются генами, приводящими в гомозиготном состоянии к появлению аномального фенотипа. Это означает, что рассматривается в основном та часть генетического груза, которая относительно точно определена с генетической и медицинской точек зрения. Одним из подходов является изучение детей от инцестных браков, т. е. браков между очень близкими родственниками. В таких браках коэффициент инбридинга наиболее высок (в браках отец—дочь и брат—сестра F = = 1/4). Если люди действительно гетерозиготны по большому количеству неблагоприятных генов, в потомстве инцестных браков должна наблюдаться высокая частота гомозигот по этим генам и, следовательно, высокая частота детей с тяжелыми наследственными аномалиями.

Исследование детей от инцестных браков [1713; 1734; 1867]. Опубликовано четыре работы, в которых исследуются дети от браков между родственниками ближайшей степени родства (табл. 6.24). Во всех этих работах показано, что значительная часть

1 С. О. Картер, личное сообщение.

360 6. Популяционная генетика

Таблица 6.24. Дети от браков между родственниками первой степени родства (браки отец - дочь и брат—сестра)

Авторы

Страна

Число детей

Число детей с серьезными аномалиями

Примечания

Адамс и Нил (1967) [1713]

США

18

6

В контрольной выборке того же размера, которая выбиралась с учетом возраста, расы, веса, роста и социального статуса, был найден только один ребенок с аномалиями

Картер (1967) [1734]

Великобритания

13

8

Симанова (1971) [1867]

ЧССР

161

(138 выживших)

60 из 138 выживших; 40 с тяжелой умственной отсталостью

В контрольной выборке из 95 детей обнаружено только 5 с тяжелыми пороками и ни одного с умственной отсталостью

Бэд и Мак-Гиливри (1982) [1722]

Канада

21

9

детей от таких браков страдает серьезными нарушениями. Следовательно, число неблагоприятных рецессивных мутаций, которые в гетерозиготном состоянии несут родители, действительно очень велико. У детей от таких браков найдены болезни, характеризующиеся аутосомно-рецессивным наследованием (болезнь Санфилиппо, мукополисахаридоз, гомоцистинурия, кистозный фиброз или глухонемота).

Если предположить, что все дети в этих исследованиях, страдающие серьезными нарушениями, гомозиготны по рецессивным генам, можно определить число этих генов [1856]. В трех выборках, приведенных в табл. 6.24, 85 из 190 выживших детей (44%) были поражены болезнью, которая, возможно, вызывается рецессивным геном в гомозиготном состоянии. Если мужчина гетерозиготен по одному рецессивному гену (Аа), вероятность того, что его дочь или сестра также гетерозиготна по этому гену, составляет 1/2; тогда вероятность того, что их ребенок будет по нему гомозиготен, равна 1/2 х 1/4 = 1/8. Если этот мужчина гетерозиготен по п рецессивным генам, вероятность того, что его ребенок от брака с дочерью или сестрой не будет по ним гомозиготным (т. е. не будет больным), равна (7/8)n. Это позволяет определить n - число генов, по которому индивид гетерозиготен.

Согласно данным таблицы 6.24, (7/8)n = = 1 – 0,44 = 0,56; 7/84 = 0,586; 7/85 = = 0,513. Следовательно, число рецессивных генов на индивид равно приблизительно 4-5, что хорошо соответствует оценке, полученной Мёллером.

Однако большая часть пораженных детей имела неопределенные аномалии, такие, как, например, «неосложненная идиотия». Кроме того, тщательное исследование показало, что многие из вступающих в инцестный брак страдали умственной отсталостью. Поэтому очень трудно отделить вклад аутосомных рецессивных аномалий, выявленных путем анализа браков между очень близкими родственниками, с одной стороны, и вклад аномальных по другим параметрам родительских генотипов и неблагоприятных условий внешней среды - с другой. Например, сколько детей страдает алкогольным синдромом плода? Все же предположение о том, что значительная часть этих аномалий обусловлена гомозиготностью по вредным рецессивным генам, представляется вероятным. Этот вывод означает, что в популяции родителей многие индивиды гетерозиготны по вредным генам.

Кровное родство родителей детей с тяжелой умственной отсталостью. Если гетерози-

6. Популяционная генетика 361

готы по генам, ведущим к тяжелой умственной отсталости, встречаются относительно часто, гомозиготы по таким генам должны быть распространены среди умственно отсталых людей; в этой группе ожидается также увеличение кровного родства родителей. Кроме того, сибсы таких больных должны принадлежать к двум ясно различимым классам: нормальным и умственно отсталым. Это предположение подтверждается некоторыми недавними исследованиями. При изучении 904 семей умственно отсталых лиц из Израиля [1743] доля гомозигот составила 18% у умственно отсталых индивидов, родители которых не были родственниками, и около 75% у умственно отсталых индивидов, родители которых были двоюродными сибсами; сибсы пробандов в обоих случаях оказались здоровыми. У большинства пробандов метаболические заболевания отсутствовали. В другой работе [1828], где изучались 703 пробанда с Гавайских островов и их семьи, показано некоторое увеличение кровного родства родителей в группе, названной авторами «биологической», в которую входили в основном лица, страдающие тяжелой формой умственной отсталости. Эти данные также свидетельствуют о том, что в некоторых случаях наблюдается простое рецессивное наследование данного признака.

Альтернативный подход к оценке среднего числа рецессивных генов у человека. Расширение программ скрининга наследственных метаболических заболеваний позволило определить частоту гетерозигот по этим болезням (2pq) непосредственно из частоты гомозигот (q2). В работе Харриса (1975) [93] эта оценка получена путем анализа данных скрининга населения Массачусетса [1806]. Сведения, приведенные в табл. 6.25 позволяют сделать вывод, что в среднем 11% родительской популяции могут быть гетерозиготными по одному из 14 скринируемых в этой популяции заболеваний. Представляется заманчивым обобщить такой вывод.

Предположим, что в данной популяции присутствует еще 100 генов, контролирующих рецессивные заболевания. Пусть гомозиготы по каждому из них встречаются с частотой 1:1 000 000 (частота гена q= = 1/1000, частота гетерозигот 2pq= 1/500). Если пренебречь множественными гетерозиготами, эти гены прибавят к числу гетерозигот еще 20%, что дает суммарную частоту гетерозигот по любому из 114 (14 + 100) рецессивных генов в популяции, равную 11 + 20 = 31 %. Поскольку существует почти 1300 рецессивных заболеваний, а частота некоторых из них выше 1 на миллион, 31%- это минимальная оценка гетерозиготности. Как уже упоминалось, вероятно, существует несколько рецессивных генов, вызывающих тяжелую неспецифическую умственную отсталость. Они могут даже быть довольно распространенными. Точную количественную оценку частоты этих генов существующими в настоящее время методами произвести невозможно.

Эффекты кровного родства и уровень генетического анализа. Чем ближе находится объект анализа к действию гена, тем лучшие результаты дает популяционно-генетическое исследование. Одна из причин эффективности изучения действия естественного отбора на варианты гемоглобина - их исследование непосредственно на уровне действия гена. Это позволило провести точный анализ механизма отбора.

До сих пор возможную генетическую отягощенность популяции летальными или вредными мутациями выявляли путем сравнения на фенотипическом уровне потомства кровнородственных и некровнородственных браков с помощью биометрических методов. При этом удалось установить, что генетическая изменчивость присутствует, но простые способы наследования или конкретные гены не выявлены. Таким образом собранные данные демонстрировали влияние кровного родства. Однако интерпретация полученных результатов в терминах генетических механизмов очень сложна и во многих случаях противоречива. Для преодоления этих трудностей применялись различные сложные статистические методы. В результате было показано, что влияние социально-экономических факторов накладывается на биологические эффекты, поэтому конкретные заключения о генетичес-

362 6. Популяционная генетика

Таблица 6.25. Частота некоторых метаболических нарушений у новорожденных Массачусетса [1806]

Аномалия

Общее число обследованных новорожденных

Число новорожденных с нарушениями

Частота

Оценка частоты гетерозигот (на 1000)

Фенилкетонурия

1012017

66

1: 15000

16

Цистинурия

350176

23

1: 15 000

16

Болезнь Хартнупа

350176

22

1: 16000

16

Гистидинемия

350176

20

1: 17 500

15

Аргининсукцинацидемия

350176

5

1: 70000

8

Галактоземия

588 827

5

1:118000

6

Цистатионинемия

350176

3

1:117000

6

Болезнь «кленового сиропа»

872 660

5

1:175 000

5

Гомоцистинурия

480271

3

1:160000

5

Гиперглицинемия (без кетоацидоза)

350176

2

1:175 000

5

Пропионацидемия (гиперглицинемия с кетоацидозом)

350176

1

<1:350000

3

Гиперлизинемия

350176

1

<1:350000

3

Рахит (как при гиповитаминозе D, с гипераминоацидурией)

350176

1

<1:350 000

3

Синдром Фанкони

350176

1

<1:350 000

3

110= 11%

ких механизмах сделать трудно, если вообще возможно. В гл 8 мы убедимся в том, что этот вывод справедлив и для многих аспектов генетики поведения человека. Анализ на биометрически-фенотипическом уровне приводит к неоднозначным результатам.

Исследование частоты гетерозигот по хорошо идентифицируемым рецессивным заболеваниям, таким, как метаболические нарушения, включенные в программы скрининга населения, должны давать более удовлетворительные результаты. В случае таких болезней известен определяющий их ген, а во многих случаях изучено и действие соответствующего фермента. Поэтому определение средней гетерозиготности на индивид может дать довольно ясные результаты.

В исследованиях инцестных браков идентификация многих из наблюдаемых фенотипов затруднена, однако для некоторых из них предполагается рецессивное моногенное наследование. Изучение потомства кровнородственных браков вновь демонстрирует, что глобальный всеохватывающий подход, при котором фенотипы трактуются в широком смысле, приводит к худшим результатам, чем анализ специфических четко идентифицируемых признаков или заболеваний.



Скачать документ

Похожие документы:

  1. БИБЛИОГРАФИЯ = Фогель Ф Мотульски А Генетика человека В 3-х т Т 3 Пер с англ – М Мир 1990 – 366 с Фогель Ф Мотульски А Генетика человека В 3-х т Т 3 Пер с англ – М Мир 1990 – 366 с

    Книга
    ... 294 336 378 420 ... Мира, 93. ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ БИБЛИОГРАФИЯ = Фогель Ф., Мотульски А. Генетикачеловека: В 3-х т. Т. 3: Пер. с англ. – М.: Мир, 1990. – 366 с. 1 Фогель Ф., Мотульски А. Генетикачеловека: В 3-х т. Т. 3: Пер. с англ. – М.: Мир, 1990 ...
  2. «ОПАСНОЕ ЗНАНИЕ» В «ОБЩЕСТВЕ РИСКА» (век генетики и биотехнологии)

    Документ
    ... Альтерпрес,2002. 284 с. Фогель Ф., Мотульски А. Генетикачеловека: В 3-х М.: Мир, 1990. –378 с. Форрестер Дж. Мировая динамика Пер. с англ. Под ред. Д.М.Гвишиани ... будущего: роль этики 373 КРАТКАЯ БИБЛИОГРАФИЯ 389 1 Кальниш В.В., Ена А.И. ...
  3. Проект ingsat

    Документ
    ... Генетикачеловека. В 3-х т. Т. 1. Пер. с англ. М., Мир, 1989. 312 с.djvu Фогель Ф., Мотульски А. Генетикачеловека. В 3-х т. Т. 2. Пер. с англ. М., Мир, 1990. 378 с.djvu Фогель Ф., Мотульски А. Генетикачеловека. В 3-х т. Т. 3. Пер. с англ. М., Мир ...

Другие похожие документы..